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한빛사논문

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주승환
주승환Seung-Hwan Joo

한양대학교

Adv. Mater., First published: 17 December 2022 | https://doi.org/10.1002/adma.202209966 Dissolvable Self-locking Microneedle Patches Integrated with Immunomodulators for Cancer Immunotherapy

Seung-Hwan Joo1,3, Jaehyun Kim1,3, Juhyeong Hong1,3, Shayan Fakhraei Lahiji1,2,*, Yong-Hee Kim1,2,3,*

1Department of Bioengineering, Institute for Bioengineering and Biopharmaceutical Research, Seongdong-gu, Hanyang University, 04763 Seoul, Republic of Korea
2Cursus Bio Inc., Icure Tower, Gangnam-gu, Seoul, 06170, Republic of Korea3Education  and Research  Group  for  Biopharmaceutical  Innovation  Leader,  Seongdong-gu, Hanyang University, 04763 Seoul, Republic of Korea

*Corresponding author: S. Fakhraei Lahiji, Y.H. Kim

Abstract

Advancements in micro-resolution 3D printers have significantly facilitated the development of highly complex mass-producible drug delivery platforms. Conventionally, due to the limitations of micro-milling machineries, dissolvable microneedles (MNs) were mainly fabricated in cone-shaped geometry with limited drug delivery accuracy. Herein, to overcome the limitations of conventional MNs, a novel projection micro-stereolithography 3D printer-based self-locking MN for precise skin insertion, adhesion, and transcutaneous microdose drug delivery is presented. The geometry of self-locking MN consists of a sharp skin-penetrating tip, a wide skin interlocking body, and a narrow base with mechanical supports fabricated over a flexible hydrocolloid patch to improve the accuracy of skin penetration into irregular surfaces. Melanoma, a type of skin cancer, was selected as the model for the investigation of self-locking MNs due to its irregular and uneven surface. In vivo immunotherapy efficacy was evaluated by integrating SD-208, a novel transforming growth factor-β (TGF-β) inhibitor that suppresses the proliferation and metastasis of tumors, and anti-PD-L1 (αPD-L1 Ab), an immune checkpoint inhibitor that induces T cell-mediated tumor cell death, into self-locking MNs and compared with intratumoral injection. Evaluation of (αPD-L1 Ab)/SD-208 delivery effectiveness in B16F10 melanoma-bearing mice model confirmed significantly improved dose efficacy of self-locking MNs compared with intratumoral injection.

논문정보

  • 형식Research article
  • 게재일2022년 12월 (BRIC 등록일 2022-12-19)
  • 연구진국내 연구진
  • 분야 생명과학 > 생물공학

관련 인터뷰

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 본 연구는 용해성 마이크로니들(Dissolving Microneedle) 기반 피부암 치료 패치에 관한 연구입니다. 자가 부착이 가능한 마이크로니들을 개발해 피부로 약물 전달이 가능했으며, 서방형 약물 방출을 이용해 효과적인 피부암 개선을 이룰 수 있었습니다. 기존의 마이크로니들은 대부분 원뿔형으로 제작되어 피부 부착 시 부러지거나, 부착 후 이탈하는 경향이 있습니다. 이에 따라 약물 전달 정확도가 떨어지게 되어 치료에 사용되기에 많은 제한이 있습니다. 이를 개선하기 위해 정밀한 피부 삽입, 접착 및 경피 약물 전달이 개선된 새로운 형태의 Self-locking Microneedle(SLMN)을 개발하였습니다. SLMN의 형태는 단순한 원뿔형과 달리 날카로운 상층부, 탑재량이 많아진 넓은 중간부, 피부 침투 정확도를 향상 시킬 좁은 바닥부로 구성되어 있습니다. 구조적 이점에 따라 표면이 불규칙하고 울퉁불퉁한 피부에서 SLMN의 극대화된 약물전달 효능을 예상할 수 있었습니다. 흑색종은 멜리닌 세포의 돌연변이로 발생한 대표적인 피부암으로, 림프관과 혈류를 통해 림프절, 폐, 간, 뼈 및 뇌와 같은 먼 장기로 전이될 수 있는 치명적인 피부암입니다. 이를 치료하기 위한 면역 체크포인트억제제인 PD-1(programmed cell death-1) 또는 PD-L1(programmed cell death ligand-1) 차단 치료법은 약 40%의 객관적 반응률(ORR) 때문에 한계가 있습니다. 이를 개선하기 위해 종양미세환경을 악화시키는 transforming growth factor-β (TGF-β)를 억제하는 것이 효과가 있을 것이라 예상하였습니다. 따라서, 본 연구에서는 기존 마이크로니들 플랫폼 제조 기술의 한계를 극복하기 위해 고해상도 3D Printer를 이용해 Self-locking Microneedle을 개발했습니다. 피부암 치료를 위해 면역체크포인트 억제제인 ‘항PD-L1 항체’를 종양의 성장에 관여하는 TGF-β receptor 1 억제제인 ‘SD-208’과 함께 Self-locking Microneedle로 전달하였습니다. 항PD-L1항체와 SD-208 복합 투여는 흑색종 모델에서 종양 성장을 저해했습니다. 또한, 항PD-L1항체와 SD-208 복합 투여로 면역 활성이 유도되어 종양 침투 림프구(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) 수가 증가함을 확인했습니다. 이를 통해 마이크로니들을 항암 치료에 활용할 수 있음을 확인했으며, 항암제를 비롯한 다양한 질환에도 적용할 수 있을 것으로 예상됩니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다. 본 연구는 한양대학교 생명공학과 김용희 교수님 연구실인 바이오의약연구실(BRL)에서 진행되었습니다. 바이오의약연구실(BRL)은 김용희 교수님 지도하에 약물전달학(Drug delivery system, DDS)에 대해 연구하는 연구실입니다. 그중에서도 저는 Shayan Fakhraei Lahiji 조교수님 지도하에 경피약물전달 시스템(Transdermal drug delivery system, TDDS) 중 하나인 Microneedle 분야를 연구하고있습니다. 연구실에서는 TDDS 외에도 DDS 분야로 세포 특이적 유전자 전달 Lipid nanoparticle(LNP), Peptide complex, 구강 전달 등 다양한 연구가 진행 중입니다. DDS에 관한 다년간 연구를 통해 Nature materials와 같은 세계적인 학술지에 연구 결과를 게재하고 있습니다. 3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 연구활동은 다양한 시각의 의견을 나누며 성장할 수 있는 기회였습니다. 연구의 설계부터 투고까지 모두 처음 겪는 일들이기에 많은 도움이 필요했습니다. 이때 함께해준 BRL 연구실 사람들 덕분에 좋은 성과가 나왔다고 생각해, 뛰어난 연구실과 함께 했다는 자부심을 가지고 있습니다. 또한, 연구실에서 연구 중인 마이크로니들 분야는 앞으로도 발전 되리라 생각합니다. 현재 많은 임상들이 이루어지고 있어 가까운 미래에 치료제로써 사람들에게 도움이 될 것입니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 사람마다 추구하는 가치관과 비전이 다르다고 생각합니다. 다양한 의견을 수렴하고 반영하려는 자세가 연구에 도움이 됐습니다. 아무리 제 눈에 좋아 보여도 다른 이에게 매력적이지 않다면 개선이 필요하다고 생각했습니다. 연구 하다 보면 부족한 점이 보일 것이고, 이때 다른 이들에게 도움을 요청하면 생각하지 못했던 해결책을 얻을 수 있을 것입니다. 뚜렷한 자신의 가치관을 가지고 다른 시각을 더하는 방식은 연구 수행에 큰 도움이 되리라 생각합니다. 5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? 연구를 통해 마이크로니들의 가능성을 알게 되었으며, 약물전달학이 환자들과 편의성 개선에 밀접한 관련이 있다고 생각합니다. 앞으로도 환자들의 편의성 개선을 위한 연구를 계속할 예정이며, 다양한 연구 경험을 쌓는 것을 목표로 나아갈 것입니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들..... 연구를 할 수 있도록 지도와 격려를 해주신 한양대학교 김용희 교수님께 먼저 감사를 드리고 싶습니다. 교수님 덕분에 학부 과정의 시작부터 석사 과정까지 계속된 성장을 할 수 있었습니다. 또한, 멘토였던 Shayan Fakhraei Lahiji 박사님 덕분에 단기간에 아주 좋은 성과로 논문을 마무리할 수 있었습니다. 감사합니다. 더불어, 연구 과정에서 실험 설계와 결과 토의에 대한 많은 도움을 준 BRL 가족들 감사합니다. BRL 식구들뿐만 아니라 이민형 교수님, 이상경 교수님, 교수님들의 연구실인 AGB, LIT 연구실 모두 감사의 마음을 전합니다. 특히, 오랜 친구이자 멘토였던 홍주형 학생에게 다시 한번 감사의 마음을 전합니다. 마지막으로 항상 막내아들을 믿어주시고, 응원해주신 부모님 사랑합니다.
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