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한빛사논문

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김준홍
김준홍Junhong Kim

POSTECH

Nat. Commun., Published 30 October 2022 | https://doi.org/10.1038/s41467-022-34292-8 Functional selectivity of insulin receptor revealed by aptamer-trapped receptor structures

Junhong Kim 1,3, Na-Oh Yunn 2,3*, Mangeun Park 2, Jihan Kim 1, Seongeun Park 2, Yoojoong Kim 1, Jeongeun Noh 2, Sung Ho Ryu 1* & Yunje Cho 1*

1Department of Life Sciences, Pohang University of Science and Technology (POSTECH), Pohang 37673, Republic of Korea. 2Postech Biotech Center, Pohang University of Science and Technology (POSTECH), Pohang 37673, Republic of Korea. 3These authors contributed equally: Junhong Kim, Na-Oh Yunn.

*Corresponding author.

Abstract

Activation of insulin receptor (IR) initiates a cascade of conformational changes and autophosphorylation events. Herein, we determined three structures of IR trapped by aptamers using cryo-electron microscopy. The A62 agonist aptamer selectively activates metabolic signaling. In the absence of insulin, the two A62 aptamer agonists of IR adopt an insulin-accessible arrowhead conformation by mimicking site-1/site-2’ insulin coordination. Insulin binding at one site triggers conformational changes in one protomer, but this movement is blocked in the other protomer by A62 at the opposite site. A62 binding captures two unique conformations of IR with a similar stalk arrangement, which underlie Tyr1150 mono-phosphorylation (m-pY1150) and selective activation for metabolic signaling. The A43 aptamer, a positive allosteric modulator, binds at the opposite side of the insulin-binding module, and stabilizes the single insulin-bound IR structure that brings two FnIII-3 regions into closer proximity for full activation. Our results suggest that spatial proximity of the two FnIII-3 ends is important for m-pY1150, but multi-phosphorylation of IR requires additional conformational rearrangement of intracellular domains mediated by coordination between extracellular and transmembrane domains.

논문정보

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