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한빛사논문

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김주연
김주연Ju Youn Kim

University of California, San Diego

Cell Metab., 2022 Oct 4;34(10):1548-1560.e6 | https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.08.005 PIDDosome-SCAP crosstalk controls high-fructose-diet-dependent transition from simple steatosis to steatohepatitis

Ju Youn Kim 1, Lily Q Wang 2, Valentina C Sladky 3, Tae Gyu Oh 4, Junlai Liu 2, Kaitlyn Trinh 2, Felix Eichin 3, Michael Downes 4, Mojgan Hosseini 5, Etienne D Jacotot 6, Ronald M Evans 4, Andreas Villunger 7, Michael Karin 8

1Laboratory of Gene Regulation and Signal Transduction, Departments of Pharmacology and Pathology, School of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
2Laboratory of Gene Regulation and Signal Transduction, Departments of Pharmacology and Pathology, School of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
3Institute for Developmental Immunology, Biocenter, Medical University of Innsbruck, Innsbruck, Austria.
4Gene Expression Laboratory, Salk Institute of Biological Studies, La Jolla, CA 9037, USA.
5Department of Pathology, University of California San Diego, La Jolla, CA 92037, USA.
6INSERM U1164 Sorbonne Université, Campus Pierre et Marie Curie, Paris 75005, France; Department of Pathology & Cell Biology and the Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and the Aging Brain, Columbia University Medical Center, New York, NY 10033, USA.
7Institute for Developmental Immunology, Biocenter, Medical University of Innsbruck, Innsbruck, Austria; CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, Vienna, Austria.
8Laboratory of Gene Regulation and Signal Transduction, Departments of Pharmacology and Pathology, School of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.

Corresponding authors: Ju Youn Kim, Michael Karin

Abstract

Sterol deficiency triggers SCAP-mediated SREBP activation, whereas hypernutrition together with ER stress activates SREBP1/2 via caspase-2. Whether these pathways interact and how they are selectively activated by different dietary cues are unknown. Here, we reveal regulatory crosstalk between the two pathways that controls the transition from hepatosteatosis to steatohepatitis. Hepatic ER stress elicited by NASH-inducing diets activates IRE1 and induces expression of the PIDDosome subunits caspase-2, RAIDD, and PIDD1, along with INSIG2, an inhibitor of SCAP-dependent SREBP activation. PIDDosome assembly activates caspase-2 and sustains IRE1 activation. PIDDosome ablation or IRE1 inhibition blunt steatohepatitis and diminish INSIG2 expression. Conversely, while inhibiting simple steatosis, SCAP ablation amplifies IRE1 and PIDDosome activation and liver damage in NASH-diet-fed animals, effects linked to ER disruption and preventable by IRE1 inhibition. Thus, the PIDDosome and SCAP pathways antagonistically modulate nutrient-induced hepatic ER stress to control non-linear transition from simple steatosis to hepatitis, a key step in NASH pathogenesis.

논문정보

관련 인터뷰

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 비 알코올성 간 질환 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 은 세계적으로 유행인 대사 질환입니다. 이는 주로 비만에 의해 유도된다고 알려져 있었는데, 최근에는 비만환자가 아닌, 정상체중 환자에서도 NASH가 보고되며, 이런 정상체중의 NASH환자는 아시아 권에서 많이 나타납니다. NASH는 오랜 시간동안 여러가지의 요소에 의해 영향을 받아 진행되기 때문에, heterogenous liver disease 라고 알려져 있으며, NASH를 유도하는 요소로는 비활동적 생활패턴, 고 열량식이를 선호라는 식이 습관, 개인의 유전체정보, 장내 미생물 구성, 기저질환의 유무, 그리고 간세포의 노화 등 입니다. NAFLD는 여러가지의 간 질환으로 구성되어져 있는데, 가장 초기 단계는 지방간 (non-alcoholic fatty liver, NAFL)이라 하고, 간세포의 5% 이상의 면적에 지방이 축척 되어져 있으나, 염증 반응은 보이지 않습니다. 또한, NAFL은 dormant 한 상태로 protective 역활을 하는 것 으로 알려져 있습니다. NAFL은 비알코올성 간염 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)으로 진행되는데, NASH는 간세포에 지방이 축척 되어져 있는것과 동시에, 상당량의 염증반응을 수반하는 것이 특징입니다. 비알코올성 간염 환자는 이후에 간경화나 간암으로 진행 될 수 있습니다. 문제는 현재 의학으로 간경화나 간암을 완전히 치유할 수 있는 방법이 없고, 간 절재술이나 약 처방을 통해 그 경과가 나빠져 사망에 이르는 것을 막는 것에 주력하고 있기 때문에, NASH가 어떻게 진행되는지 그 경로를 알아내어, 예방하고 치료하는 것이 간경화나 간암으로 인한 사망률을 낮추는 가장 효과적인 방법입니다, 하지만 현재까지 단 하나의 NASH치료제도 승인된 것이 없습니다. 저희 실험실에서는 어떻게 지방간에서 비알코올성 간염으로 진행되는 지를 연구했고, 여러가지 요인중에서는 간 세포에서 콜레스테롤 합성의 조절에 대해 연구했습니다. 기존의 연구에 의하면, 비알코올성 간염 환자의 간세포에는 지방간 환자에 비해, 콜레스테롤의 양과 그것의 합성이 증가되어져 있다는 것이 보고 되었습니다. 콜레스테롤 합성은 주로 Sterol regulatory element binding protein (SREBP) 라고 하는 단백질에 의해 조절됩니다. SREBP는 ER에 존재하며, SCAP에 의해 활성화가 조절됩니다. 예를 들어, 간 세포의 콜레스테롤이 낮아졌을 경우, SCAP은 SREBP를 ER에서 Golgi apparatus로 이동하여, Golgi apparatus에 존재하는 두개의 단백질에 의해 순차적으로 잘려 활성화 됩니다. SREBP 활성화에 의해 다시 간 세포내에 콜레스테롤 양이 증가되면 콜레스테롤은 SCAP에 의한 SREBP 활성화를 억제합니다. 이로써, SCAP에 의한 SREBP 활성화는 그 결과물인 콜레스테롤에 의한 negative feedback inhibition을 받게 되는 것입니다. 하지만 비알코올성 간염 세포에서는 콜레스테롤이 증가 되어져 있는 것을 상기해 볼 때, SCAP에 의한 SREBP 활성화는 비알코올성 간염 환자의 간세포에서 일어나는 SREBP 활성화를 설명할 수 없습니다. 저희는 비알코올성 간에서 작용하는 새로운 SREBP조절인자를 찾아 보았고, Caspase-2라고 하는 단백질이 비전형적으로 SREBP을 잘라 비알코올성 간염 세포에서 콜레스테롤을 합성한다는 것을 보였습니다. 또한 Caspase-2에 의한 SREBP 활성화는 Mouse model에서 NASH를 유도한다는 것을 보였습니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다. University of California San Diego는 유수한 과학자 교수님이 여러분 계시는 미국 southern california에 위치한 주립대학교입니다. UCSD에는 잘 갖추어진 Core facility가 있고, 교수님들 간의 협력연구가 잘 이루어지고 있어 좋은 논문들이 꾸준히 발표되고 있습니다. 단지 UCSD내에서 뿐만이 아니라, 주변에는 Salk Institute, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, Scripps Institute 와 같은 연구소들과 많은 biotech company가 있어 질병치료에 도움이 되는 중개 연구가 활발히 이루어지는 연구 환경을 가지고 있습니다. 저의 실험실인 Michael Karin 교수님 연구실은 주로 염증반응에 대한 signaling pathway를 연구 하셨던 분이지만, 최근에는 비만에 의해 유도된 염증반응을 주로 연구하시고 연구분야는 간암, 췌장암, COVID-19을 포함한 infectious disease입니다. 3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 제가 저음 UCSD의 Michael Karin 교수님 실험실에 합류했을 때, 지질 연구를 할 수 있는 실험환경이 조성되어 있지 않았습니다. 저는 Caspase-2 연구를 진행하며, 하나하나의 필요한 실험방법들을 새로이 setup하면서 실험을 진행하였고, 좋은 논문을 발표할 수 있었습니다. 힘들었지만, 보람찬 연구 과정이었습니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 생명과학을 연구하는 것은 상당히 흥미로운 일이지만, 많은 시간을 요하고, 따라서 스스로의 마인드를 다스릴 줄 아는 힘이 필요합니다. 인내심을 가지고, 과학자의 본분에 충실하다면 꼭 좋은 결과와 함께, 과학자로써의 보람도 느끼실 수 있을 것입니다. 모두에게 응원드립니다. 5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? 앞으로는 조금 더 독립적인 위치에서 제가 하고 싶은 연구를 해볼 생각 입니다. 물론 NASH에 대한 연구는 계속 지속할 것 입니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들..... 지난 수년간 저의 활동과 저의 모든 결정을 믿어주시고 응원해 주신 가족들, 어머니, 아버지, 오빠, 새언니에게 감사하다는 말을 전하고 싶습니다. 또한, 저가 과학자로써 자라날 수 있게 지도해주신 연세대학교 의과대학 생화학 교실의 김경섭 교수님, Boston University의 Konstantin V. Kandror 교수님, 그리고 지난 수년간 저를 NASH 연구자로 성장하게 도와 주신 Michael Karin 교수님께 진심으로 감사의 말씀 드리고 싶습니다.
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