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한빛사논문

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김효진
김효진Hyojin Kim

KAIST

Nat. Commun., Published 30 July 2022 | https://doi.org/10.1038/s41467-022-32214-2 Structural basis for assembly and disassembly of the IGF/IGFBP/ALS ternary complex

Hyojin Kim1,3, Yaoyao Fu2,3, Ho Jeong Hong2, Seong-Gyu Lee2, Dong Sun Lee2 & Ho Min Kim1,2,*

1Graduate School of Medical Science and Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), Daejeon 34141, Republic of Korea.
2Center for Biomolecular & Cellular Structure, IBS, Daejeon 34126, Republic of Korea.
3These authors contributed equally: Hyojin Kim, Yaoyao Fu.

*Corresponding author.

Abstract

Insulin-like growth factors (IGFs) have pleiotropic roles in embryonic and postnatal growth and differentiation. Most serum IGFs are bound in a ternary complex with IGF-binding protein 3 (IGFBP3) and acid-labile subunit (ALS), extending the serum half-life of IGFs and regulating their availability. Here, we report cryo-EM structure of the human IGF1/IGFBP3/ALS ternary complex, revealing the detailed architecture of a parachute-like ternary complex and crucial determinants for their sequential and specific assembly. In vitro biochemical studies show that proteolysis at the central linker domain of IGFBP3 induces release of its C-terminal domain rather than IGF1 release from the ternary complex, yielding an intermediate complex that enhances IGF1 bioavailability. Our results provide mechanistic insight into IGF/IGFBP3/ALS ternary complex assembly and its disassembly upon proteolysis for IGF bioavailability, suggesting a structural basis for human diseases associated with IGF1 and IGFALS gene mutations such as complete ALS deficiency (ACLSD) and IGF1 deficiency.

논문정보

관련 인터뷰

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 인슐린유사성장인자 (Insulin-like Growth Factor, IGF)는 인슐린과 유사한 분자구조를 가진 호르몬으로, 신체의 유지와 신진대사에 관여하며, 특히 태아 및 소아·청소년기 성장에 중요한 역할을 합니다. 하지만 IGF는 단독으로는 매우 불안정하여 체내 반감기가 10분이 채 되지 않습니다. 이 때문에 혈중 IGF의 70% 이상은 IGFBP (IGF Binding Protein), ALS (Acid labile subunit)과 결합하여 안정한 삼중복합체 형태로 존재합니다. 본 연구는 IGF1/IGFBP3/ALS 삼중복합체가 형성되는 과정과 복합체 내의 IGF가 활성화되는 과정을 구조생물학적으로 규명한 내용을 담고 있습니다. 본 연구에서는 cryo-EM을 이용해 IGF1/IGFBP3/ALS 삼중복합체의 3차원 분자구조를 규명하였습니다. 나아가, 여러 biochemical assay를 통해 삼중복합체가 형성되기 위해서는 IGF/IGFBP 이중복합체가 먼저 형성된 뒤 ALS와 결합해야 한다는 순차적 조립 메커니즘을 규명하였습니다. 또한, IGFBP-specific protease에 의해 삼중복합체의 IGFBP가 잘리면 IGFBP C-말단이 복합체로부터 떨어져 나가며, 이것이 IGF 수용체 활성화에 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 이러한 분해 메커니즘은 이전에 IGF/IGFBP/ALS 삼중복합체의 proteolysis 이후 IGF가 바로 방출될 것이라는 예상과는 전혀 다릅니다. 이는 향후 IGF 또는 IGF/IGFBP/ALS 삼중복합체와 관련된 성장 또는 대사 관련 질환 치료제 개발에 큰 도움을 줄 수 있을 것으로 기대됩니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다. 저는 KAIST 의과학대학원 김호민 교수님 연구실에서 구조생물학을 공부하고 있는 석박통합과정 학생입니다. 저희 연구실은 기초과학 연구원 (IBS) 바이오분자 및 세포구조 연구단 소속으로, 주로 초저온 투과전자현미경 (cryo-EM)을 활용해 생리활성 조절에 중요하게 작용하는 다양한 단백질복합체들의 3차원 분자구조를 규명하고, 이들의 분자기전에 기반한 생리적·병리적 기능을 통합적으로 연구하고 있습니다. 또한, 단백질 구조를 바탕으로 다양한 치료용 단백질들을 설계, 개발하고 있습니다. 3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 저는 학부 때 아미노산 서열에 기반해 단백질 접힘 (protein folding)이 일어나 고유한 구조를 갖게 되고, 그것이 기능과 밀접한 연관이 있다는 것에 큰 흥미를 느껴 구조생물학을 공부하고 싶었습니다. 그리고 2018년도에 KAIST 의과학대학원에 입학하여 김호민 교수님의 지도 하에 LRG, TLR, IGF 등 다양한 단백질을 연구할 수 있었습니다. 이 과정을 통해 단백질 구조규명을 위한 유전자 재조합, 단백질 발현 및 정제, cryo-EM 시편 제작, 그리고 데이터 수집 및 프로세싱의 과정을 설계하고 수행할 수 있게 되었고, 나아가 좋은 논문도 완성할 수 있었습니다. 저는 구조생물학자로써 DNA부터 단백질, cryo-EM까지 모두 다룰 수 있다는 것에 스스로 자부심을 가지고 있고, 아무것도 몰랐던 제가 5년 동안 크게 발전한 것 같아 보람도 느끼고 있습니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 스스로가 배우고 있는 과정이라는 점을 잊지 말았으면 합니다. 저는 멘탈이 그리 튼튼하지 못한 학생이어서, 저의 부족함으로 교수님께 꾸짖음을 듣거나, 원하는 대로 실험이 되지 않으면 종종 자책을 하곤 했습니다. 하지만 모든 일을 완벽하게 처리하고, 항상 좋은 실험 결과만을 얻을 수 있다면, 학위과정을 밟을 필요가 없을 것입니다. 연구과정 중에 겪는 크고 작은 실수와 실패들에 너무 슬퍼하지 마시고, 다음부터는 그러한 일을 반복하지 않기 위한 연습이라고 생각하시면 좋겠습니다. 어렵겠지만, 사사로운 일에 흔들리지 않고 한 걸음씩 나아가시다 보면, 좋은 연구자가 되어있을 것입니다. 5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? 저는 졸업할 때까지 IGF와 관련된 연구를 더 해보려고 합니다. 이번 연구에서는 proteolysis 이후 삼중복합체의 일부가 방출된다는 것까지 확인했지만, 그것이 IGF 수용체의 활성화에 직접적으로 어떠한 영향을 미치는지는 알 수 없습니다. Proteolysis 이후의 IGF/IGFBP/ALS 삼중복합체의 구조를 밝힐 수 있다면 보다 정확한 활성화 메커니즘을 규명할 수 있을 것입니다. 졸업 후에는 해외로 나가 구조생물학 연구를 이어가 보고 싶습니다. cryo-EM을 활용한 구조연구를 계속하는 것도 좋지만, 학위과정 동안 쌓은 지식과 경험을 바탕으로 새로운 분야에 도전해보고 싶기도 합니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들..... 먼저 항상 열정적으로 지도해주신 김호민 교수님께 감사드립니다. 연구실에서 진행중인 모든 연구들에 관심을 갖고, 함께 성실히 공부하고, 번뜩이는 아이디어를 주시는 모습이 자극제가 되어 더 열심히 할 수 있었습니다. 제가 힘든 시기를 겪을 때, 진심을 담아 격려하고 조언해 주셔서 끝까지 무너지지 않을 수 있었습니다. 그리고 우여곡절도 많았지만 이 논문이 무사히 완성될 수 있게 도와 주신 우리 연구실 분들께 감사드립니다. 마지막으로 저를 끝까지 믿어주고 물심양면으로 지원해주신 사랑하는 가족들과 친구들에게도 감사하다는 말 전하고 싶습니다.
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