필코리아테크놀로지
 
 

BRIC

검색 닫기

전체 메뉴

팝업 닫기
한빛사  >  한빛사논문

한빛사논문

1
  • 조회1,086
용석범
용석범Seok-Beom Yong

Tel Aviv University

Adv. Mater., First published: 19 January 2022 | https://doi.org/10.1002/adma.202106350 Dual-Targeted Lipid Nanotherapeutic Boost for Chemo-Immunotherapy of Cancer

Seok-Beom Yong, Srinivas Ramishetti, Meir Goldsmith, Yael Diesendruck, Inbal HazanHalevy, Sushmita Chatterjee, Somu Naidu Gonna, Assaf Ezra, Dan Peer*

Dr. S.-B. Yong, Dr. S. Ramishetti, Dr. M. Goldsmith, Dr. Y. Diesendruck, Dr. I. HazanHalevy, Dr. S. Chatterjee, Dr. S. Naidu Gonna, Dr. A. Ezra, Prof. D. Peer
Laboratory of Precision Nanomedicine, The Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, George S. Wise Faculty of Life Sciences, Tel Aviv University, Tel-Aviv 69978, Israel

Dr. S.-B. Yong, Dr. S. Ramishetti, Dr. M. Goldsmith, Dr. Y. Diesendruck, Dr. I. HazanHalevy, Dr. S. Chatterjee, Dr. S. Naidu Gonna, Dr. A. Ezra, Prof. D. Peer Department of Materials Sciences and Engineering, Iby and Aladar Fleischman Faculty of Engineering, Tel Aviv University, Tel Aviv 69978, Israel

Dr. S.-B. Yong, Dr. S. Ramishetti, Dr. M. Goldsmith, Dr. Y. Diesendruck, Dr. I. HazanHalevy, Dr. S. Chatterjee, Dr. S. Naidu Gonna, Dr. A. Ezra, Prof. D. Peer Center for Nanoscience and Nanotechnology, Tel Aviv University, Tel Aviv 69978, Israel

Dr. S.-B. Yong, Dr. S. Ramishetti, Dr. M. Goldsmith, Dr. Y. Diesendruck, Dr. I. HazanHalevy, Dr. S. Chatterjee, Dr. S. Naidu Gonna, Dr. A. Ezra, Prof. D. Peer Cancer Biology Research Center, Tel Aviv University, Tel Aviv 69978, Israel

*Corresponding author.

Abstract

Chemo-immunotherapy is a combination of “standard-of-care” chemotherapy with immunotherapy and it is considered the most advanced therapeutic modality for various types of cancers. However, many cancer patients still poorly respond to current regimen of chemo-immunotherapy and suggest nanotherapeutics as a boosting agent. Recently, heme oxygenase-1 (HO1) was shown to act as an immunotherapeutic molecule in tumor myeloid cells, in addition to general chemoresistance function in cancer cells suggesting that HO1-targeted therapeutics could become a novel, optimal strategy for boosting chemo-immunotherapy in the clinic. Currently the available HO1-inhibitors demonstrate serious adverse effects in clinical use. Herein, tumor myeloid cell- and cancer cell- dual targeted HO1-inhibiting lipid nanotherapeutic boost (T-iLNTB) is developed using RNAi loaded lipid nanoparticles (LNPs). T-iLNTB-mediated HO1 inhibition sensitizes cancer cells to “standard-of-care” chemotherapeutics by increasing immunogenic cell death, and directly reprograms tumor myeloid cells with distinguished phenotype. Furthermore, tumor myeloid cell reprogramming by T-iLNTB induces CD8+ cytotoxic T cell recruitment, which drives “Cold-to-Hot” transition and correlates with improved responsiveness to immune checkpoint inhibitor in combination therapy. Finally, ex vivo study proves that HO1-inhibition directly affects tumor macrophage differentiation. This study demonstrates the potential of T-iLNTB as a novel therapeutic modality for boosting chemo-immunotherapy.

논문정보

관련 인터뷰

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 우선 본 연구에 관하여 인터뷰할 기회를 주셔서 감사합니다. 최근 다양한 조합의 화학 항암치료 (Chemotherapy)와 면역 항암치료 (Immunotherapy)가 병용되어 고형암 치료에 사용되었고, 많은 임상 연구들이 보고, 임상 3상까지 진행된 바 있습니다 (Cancer Discovery, 2021). 이러한 내용을 바탕으로 본 연구에서는 리피드 나노 입자를 Chemo-immunotherapy의 치료적 Boost로 개발, 사용하였습니다. Heme oxygenase 1 (HO1) 유전자는 Heme의 분해에 연관된 효소로서 세포를 특정 스트레스 환경으로부터 보호하는 기능이 많이 알려져 있습니다. 암세포에서는 이러한 세포 보호 기능이 항암제에 대한 내성을 부여하는 것으로 알려져 있고, 최근에는 종양 환경 골수성 세포 (Tumor myeloid cell)에서 항암 면역 억제 기능을 갖는 것으로 밝혀졌습니다 (Cancer Research, 2018, Nature Immunology, 2021). 따라서 이러한 기능들은 HO1 유전자가 Chemo-immunotherapeutic boost에 있어 최적의 표적이 될 수 있음을 제안합니다. 저는 이전 연구에서 HO1의 저분자 저해제를 나노 입자에 로딩, 사용하여 Chemo-immunotherapy에 적용한 바 있습니다 (Advanced Science, 2020). 하지만 저분자 저해제가 갖는 표적 특이성과 관련된 문제점, 사용된 나노 입자의 대량 생산 제한 등 연구의 한계가 존재했습니다. 또한 면역 결핍 마우스에서 대부분의 실험을 진행하였기에 T 세포에 의한 면역 항암 효과는 확인하기 어렵다는 문제가 있었습니다. 이번 연구에서는 Lipid nanoparticle의 임상 적용 가능성과, RNAi가 갖는 높은 표적 특이성을 바탕으로 좀 더 현실적인 형태의 HO1 표적 약물전달을 시도하였고 Lipid nanoparticle/HO1 siRNA의 표면을 항 PD-L1 항체로 코팅하여 종양 내의 암세포와 골수성 세포들로 이중 표적 전달하였습니다. 결론적으로 본 Lipid nanotherapeutic boost를 통해 암세포에서는 화학항암제(Doxorubicin)에 대한 반응성 향상을, 그리고 종양 환경 골수성 세포에서는 면역 형질의 전환을 유도, 면역항암제(항 PD1 항체)에 대한 반응성을 향상 시킴으로서 Chemo-immunotherapy와 병용하기에 알맞은 나노 의학적 전략을 제시하였습니다 (그림). 사실 lipid nanoparticle/RNAi는 이전에 이미 다양한 항암 치료제들과 사용/연구된 바 있습니다. 그래서 최근 Chemo-immunotherapy의 치료적 이점이 임상에서 증명되었다는 내용과, lipid nanoparticle/HO1 RNAi의 조합이 Chemo-immunotherapy의 치료적 Boost에 있어서 최적의 전략이 될 수 있음을 중점으로 논문을 서술하였습니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다. 본 연구를 진행한 Precision Nanomedicine Lab은 이스라엘의 텔아비브 대학교에 위치하고 있으며 Dan Peer 교수님의 지도 하에 연구실이 운영되고 있습니다. Dan Peer 교수님은 기존에 항체를 이용한 면역 세포 표적 전달 나노 입자 및 RNA 치료제에 관련된 연구들을 진행해 오셨습니다. 또한 본 연구실에서는 신규 ionizable lipid 개발을 바탕으로 다양한 RNA 전달 목적의 lipid nanoparticle들을 제작하고 있으며 (Advanced Materials, 2020), ‘ASSET’이라는 표적 전달 시스템을 이용하여 여러 종류의 세포로 RNA 약물 전달을 시도한 바 있습니다 (Nature Nanotechnology, 2018). 저의 이번 연구 또한 이러한 시스템들을 기반으로 진행되었습니다. 3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 이번 COVID19으로 인하여 mRNA 백신 및 다른 RNA 치료제들이 많은 주목을 받게 되었고, 다양한 질환에 대한 치료제로서의 개발 가능성을 제시하였습니다. 이와 함께 ionizable lipid 기반의 Lipid nanoparticle 또한 연구 개발의 활성을 띄게 된 것 같습니다. 본 연구실에서 개발된 ionizable lipid들이 기술이전 되고 BioNTech과 같은 기업과 공동연구, 연계되는 것을 볼 때, 실용화의 측면에서 좀 더 높은 가능성을 가지고 있는 약물 전달 시스템을 연구한다는 점이 저에게는 의미 있게 다가오는 것 같습니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 많은 분들이 보통 미국으로 유학이나 해외 포스닥 과정을 가기 때문에, 제 경험이 그 분들과는 많이 다를 것 같습니다. 저의 경우 Dan Peer 교수님과, Targeted lipid nanoparticle 시스템을 보고 이곳에 오게 되었고, 연구환경에 대해서는 만족하는 편입니다. 하지만 가까운 곳에서 한국 식료품이나 음식을 구하기 힘들다는 점 등, 몇 가지 어려움이 있습니다. 그럼에도 이곳 사람들이 대부분 친절하여 적극적으로 도움을 받아 해결할 수 있고, 혹시나 이스라엘을 유학 장소로 고려하시는 분들이 계시다면 도움이 되면 좋겠습니다. 분야와 관련해서는 이번 mRNA 백신을 발판으로 앞으로 Lipid nanoparticle 이외에도 다양한 종류의 나노 입자들을 이용한 치료제의 개발이 더욱 활발해지지 않을까 생각하고 그 중에서도 좀 더 높은 실용화 가능성을 가진 세부 분야들이 앞으로 좋은 선택지가 될 것 같습니다. 5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? Lipid nanoparticle은 사용된 ionizable lipid와 lipid의 조성에 따라 생체 분포나 특정 장기에 대한 tropism이 크게 영향을 받습니다. 이러한 특성을 바탕으로 특정 질환 및 장기에 알맞은 형태의 RNA 치료제 연구/개발을 시도하고자 합니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들..... 우선은 이곳에서 주체적으로 연구를 디자인 및 진행할 수 있도록 해주시고 항상 디스커션을 통해 주요 논점을 짚어 주신 Dan Peer 교수님께 가장 감사드리고 싶고 연구를 도와준 다른 동료 연구자들에게도 고마움을 전하고 싶습니다. 또한 박사과정동안 저를 지도해주신 한양대학교 생명공학과 김용희 교수님과 지금도 인사드릴 때마다 반갑게 맞아 주시고 여러가지 조언을 해주시는 이민형 교수님, 이상경 교수님께도 감사드립니다. 미국에서 포스닥 과정으로 있는, 항상 좋은 친구인 정지영 박사에게도 고마움 전하고 싶습니다. 마지막으로 한국에서 언제나 저를 걱정해 주시고 모든 방면으로 저를 지원해 주시는 아버지, 어머니께 감사드립니다.
+ 더보기
목록

댓글 작성 로그인

팝업 닫기

관련 링크

용석범 님 전체 논문보기

연구자 키워드

연구자 ID

관련분야 연구자보기

소속기관 논문보기

관련분야 논문보기

해당논문 저자보기

CV 열람하기

팝업 닫기

열람하시는 목적을 아래에서 선택하시면 CV를 열람 하실 수 있습니다.

열람 목적

연락처 보기

팝업 닫기

활용하시는 목적을 아래에서 선택하시면 연락처 정보를 보실 수 있습니다.

열람 목적

  • 요청하신 목적으로만 활용하시고, 타용도 사용 및 무단수집을 금합니다.

ACROBiosystems