1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 간단히 설명 세포막 단백질 (Membrane Protein) 구조 연구는 최근 들어 많은 주목을 받고 있습니다. 단백질 구조 연구를 위해서는 그 결정 획득이 중요한데, 세포막 단백질의 경우 시료 준비에 많은 어려움으로 인해 단백질 구조 연구자들에게는 기피 대상이 된바 있습니다. 하지만, 전체 Genome에 약 30%에 이르고 (현재 PDB구조의 중 1% 미만) 많은 Drug target들이 세포막 단백질 이여서, 구조를 아는 것이 그 단백질의 기능 연구와 질병 치료를 연구하는 첫 단계라고 할 수 있습니다. 저의 경우는 xray crystal lab에서 단백질 구조 예측을 하는 특이한 경우라고 할 수 있는데, 약 1년 반 전에 이곳 UCLA-DOE Center for Genomics and Proteomics에서 포스닥 연구 주제로 세포막 단백질 구조 예측을 위한 program 및 tool 개발을 시작 했습니다. 제가 세운 가설이 있다면 기존의 방법들은 분자 구조의 energy 계산을 통해 lowest energy minimum을 model로 결정하는 것인데, 그 대신에 저는 여러 번의 계산을 반복하여 그 중 많은 구조가 하나의 cluster를 이루는 것이 아마도 target일 것이라는 것 이였습니다. 최근에 단백질 구조 folding 연구를 통해 알려진 이론으로 correct structure들이 broader energy well (not necessarily the deepest)에서 발견 될 것이라는 것이 동기가 되었습니다. VacA는 Helicobacter Pylori의 세포독소(cytotoxin)로서, 이 세균이 많은 사람들의 장에 기생하고 그 독소의 기능이 위암과 관련되어 있다는 점에서 연구자들에게 주목을 받아 왔습니다. 하지만 이 독소의 functional form이 세포막 단백질 구조를 이루기 때문에 아직 분자수준의 구조 연구는 된바 없었습니다. 또한 VacA가 사람의 gastric epithelial cell의 endosomal compartment에서 anionic selective channel을 형성하는 것이 이 toxin의 독성에 중요하다는 것이 알려 졌지만 어떤 구조로 이 기능이 조절 된다는 것도 알려진 바가 없었습니다. 제 연구를 통해 VacA의 channel 구조가 기존에 xray 결정구조가 알려진 mechanosensitive channel들과의 유사성이 있고, 이에 기인한 세포막 내/외부의 삼투압 교란이 gastric epithelial cell들의 apoptosis진행에 역할을 수행한다는 것을 밝힌 데 의미가 있습니다. 현재는 저의 세포막 단백질 구조 예측 방법을 이용하면 기존에 xray 결정구조가 알려진 channel 단백질의 구조의 대부분을 아주 정확하게 재생(regenerate; rmsd < 2.0A)하는 게 가능한 수준에 이르렀습니다. 세포 신호 전달 단백질(cell signaling proteins), 세포 상호 통신 단백질, (cell-cell communication proteins including gap junction or tight junction proteins), 신경 세포 단백질 등 많은 세포막 단백질들이 암, 면역 기능이상, 그리고 각종 신경 전달이상과 노인성 치매등에 관련된바, 이런 단백질들의 구조를 아는 것이 매우 중요합니다. 하지만 이런 단백질들은 그 기능 발현 단계에서 switch의 역할을 하기 때문에 metastable하거나 transient intermediate로서 그 구조 연구에 한계가 있어왔습니다. 지금은 제가 개발한 방법과 세포 및 분자 생물학자와의 공동연구를 통해 Alzheimer amyloid protein이 신경 세포막에서 어떤 구조를 이루어 뇌신경 손상을 일으키는지, Anthrax toxin이 어떻게 세포막을 통과 하여 흡수되는지, 그리고 몇 가지 tight junction protein들의 구조 변화가 암 세포의 발현, 전이에 어떤 역할을 하는지를 연구 하고있습니다. - 논문을 내기까지의 과정과 어려움, 극복해낸 이야기, 관련된 재미난 에피소드 제 방법으로 하나의 세포막 단백질 구조 예측을 위해서는 80 CPU LINUX cluster를 이용 하여 약 3일 간의 시간이 걸립니다. 이 정도 양의 계산은 몇 년 전까지도 굉장히 큰 계산이었는데 이제는 컴퓨터의 성능 향상과 내린 가격으로 인해 가능해졌다고 할 수 있습니다. 하지만 제가 일하는 곳에서는 많은 동료들이 같이 사용하기 때문에 제가 원하는 시간에 컴퓨터를 사용하기 위해서는 동료들과 항상 좋은 관계를 맺어야 합니다. 물론 항상 nice한 태도를 유지하고 서로 도움 주기를 아끼지 말아야 하지만, 제가 특별히 사용한 방법이 있다면 자주 집에 초대해서 저녁을 주는 것 이었습니다 (It worked!). 그래서 특히나 wife에게 미안한 마음과 항상 고마운 마음을 가지고 있습니다. 2. 현소속 기관, 연구실에 관한 소개 (About UCLA-DOE Center for Genomics and Proteomics) 현재 제가 일하고 있는 곳은 structural biology와 genomics를 연구하는 곳으로서 Dr. David Eisenberg가 director로 있습니다. 저는 그 중에서도 세포막 단백질의 구조를 연구하는 Dr. James Bowie lab에 있습니다. James Bowie는 간단한 idea 같지만 기존의 생각을 뛰어 넘는 발상을 많이 하는 사람으로 그의 3D profiling method는 널리 알려져 있습니다 (Science, 1991, 253.164). Inverse folding problem이라 하여 단백질의 구조를 예측하는 대신에 기존의 folds에 주어진 amino acid sequence가 얼마나 호환성(compatibility)이 있는가를 구조 계산에 이용하는 것입니다. 이곳에서 일하면서 가장 좋은 점은 내가 어떤 문제에 대한 질문이 있을 때, 그것이 biology, physics, engineering, 혹은 mathematics 어떤 것에 관련된 것이라도 해답을 줄만한 사람을 한 건물 안에서 찾을 수 있다는 것입니다. 3. 실험실에서의 연구생활 이야기, 외국에서의 연구생활 이야기 … 미국이라는 나라에서 많은 선진 연구가 진행 되는 데는 여러 가지 이유가 있겠지만 (연구비 규모와 세계각지의 인재가 모이는 것 등) , 제가 생각하는 강점은 다양한 학제간의 연구를 강조하고 서로의 idea교환이 자연스럽게 일어 나서 기발하고 좋은 생각을 실험에 적용할 수 있다는 것 같습니다. 우리나라도 빨리 이런 일이 가능하게 되서 (물론, 규모가 커지면 가능해 질 수 있지만) 한 학교에서도 다양한 분야의 전문가가 서로 같이 연구하고 전공이나 학제간에 교류가 직접적으로 실험에 도움이 되었으면 좋겠습니다. 4. 이 분야에서 연구하기를 희망하거나 유학을 준비하는 후배들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 제가 박사학위연구를 할 때 경험이 하나 있습니다. 좀 우화 같은 면이 있지만 제가 느끼고 배운 바가 있어 여기 적을까 합니다. 저는 NMR로 단백질 구조를 연구하는 실험실에 있었는데, 저희 교수 지도하에 한국, 중국, 그리고 일본 사람이 있었습니다. 이 세나라 사람을 일반화하려는 생각은 없으나 누가 얘기 하기론 축구와 바둑에서도 그 스타일이 극명하게 차이가 난다고 합니다. 한국은 저돌적이고 공격적, 일본은 과정을 중시하고 (미드필드 다툼), 중국은 여유를 부리는 듯 하나 나중에 세보면 반 집차로 (바둑) 이기더란 얘기랑 비슷한 면이 있습니다. 교수님과의 숙의 끝에 연구 주제가 결정되면 한국사람(본인)은 실험실에 붙어 살면서 될 때까지 해봅니다. (장) 진행이 빠르고 (단) 연구비가 많이 깨진다. 일본사람은 자기 방에 틀어박혀 2~3 주간 실험 시작을 안 했답니다. 물어보니, 실수를 않기 위해서 가장 좋은 parameter를 찾고 있답니다. (장) reproducible한 실험을 하며 (단) 오래 걸린다. 중국사람은 실험 시작도 아니할 뿐더러 실험실에도 몇일 나오지 않았습니다. 교수가 궁금해 하며 찾게 되자 어느새 preliminary result를 보여줍니다. 알고 보니 자기가 아는 network을 동원해서 남들은 어떻게 했나, 논문들에 설명이 부족한 세부 과정을 많이 물어보고 다녔습니다. (장) 주변 data를 충분히 고려한 실험진행으로 product가 날 가능성 높다. (단) 자기는 안하고 나중에 말만으로 때우는 경향도 있다. 제가 배운 것은 이들의 장점만 취한다면 어떨까 생각해봤습니다. 한국사람처럼 저돌적이지만 일본사람처럼 섬세하고 계획적이고, 중국사람처럼 많이 물어보고 실수를 줄인다면 아마도 실험에 성공률을 높일 것입니다. Received for article April 12, 2004