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한빛사논문

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안은희
안은희Eun Hee Ahn

Emory University School of Medicine

EMBO J., 22 December 2020, e105537 | https://doi.org/10.15252/embj.2020105537 Netrin-1 and its receptor DCC modulate survival and death of dopamine neurons and Parkinson’s disease features

Mélissa Jasmin1,†, Eun Hee Ahn2,†, Merja H Voutilainen3,4,†, Joanna Fombonne1, Catherine Guix1, Tuulikki Viljakainen3,4, Seong Su Kang2, Li‐ying Yu3, Mart Saarma3, Patrick Mehlen*,‡,1 and Keqiang Ye*,‡,2

1Apoptosis, Cancer and Development Laboratory – Equipe labellisée ‘La Ligue’, LabEx DEVweCAN, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, INSERM U1052‐CNRS UMR5286, Centre Léon Bérard, Université de Lyon, Université de Lyon1, Lyon, France
2Department of Pathology and Laboratory Medicine, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, USA
3Institute of Biotechnology, HiLIFE, University of Helsinki, Helsinki, Finland
4Division of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Pharmacy, University of Helsinki, Helsinki, Finland

†These authors contributed equally to this work
‡These authors contributed equally to this work as senior authors

*Corresponding author.

Abstract

The netrin‐1/DCC ligand/receptor pair has key roles in central nervous system (CNS) development, mediating axonal, and neuronal navigation. Although expression of netrin‐1 and DCC is maintained in the adult brain, little is known about their role in mature neurons. Notably, netrin‐1 is highly expressed in the adult substantia nigra, leading us to investigate a role of the netrin‐1/DCC pair in adult nigral neuron fate. Here, we show that silencing netrin‐1 in the adult substantia nigra of mice induces DCC cleavage and a significant loss of dopamine neurons, resulting in motor deficits. Because loss of adult dopamine neurons and motor impairments are features of Parkinson’s disease (PD), we studied the potential impact of netrin‐1 in different animal models of PD. We demonstrate that both overexpression of netrin‐1 and brain administration of recombinant netrin‐1 are neuroprotective and neurorestorative in mouse and rat models of PD. Of interest, we observed that netrin‐1 levels are significantly reduced in PD patient brain samples. These results highlight the key role of netrin‐1 in adult dopamine neuron fate, and the therapeutic potential of targeting netrin‐1 signaling in PD.

논문정보

  • 형식Research article
  • 게재일2020년 12월 (BRIC 등록일 2020-12-24)
  • 연구진국외 연구진
  • 분야 의약학 > 신경의학

관련 인터뷰

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 본 논문은 국외미팅에서 제가 진행 중이던 연구 결과를 발표하다 Netrin-1/receptor의 기능 연구의 선두 주자이신 Patrick Mehlen교수 연구팀(Université de Lyon, France) 그리고 neurotrophic factors 와 regeneration연구 분야의 대가 이신 Mart Saarma교수 연구팀(University of Helsinki, Finland)과 공통된 결과를 조사하고 있음을 확인 하면서 공동 연구의 기회를 얻어, 본 연구를 현재 EMBO 저널에 발표 하게 되었습니다. 먼저 한빛사에 소개된 저의 두 편의 주저자 논문과도(BDNF and Netrin-1 repression by C/EBPβ in the gut triggers Parkinson’s disease pathologies, associated with constipation and motor dysfunctions; Netrin1 deficiency activates MST1 via UNC5B receptor, promoting dopaminergic apoptosis in Parkinson’s disease.) 상당부분 연관이 있는 연구내용입니다. 본 논문은 Netrin-1 단백질과 수용체 (DCC)의 특이적 결합으로 도파민 신경세포의 사멸과 생존을 Netrin-1 단백질의 발현 유무에 따라 다르게 조절함을 밝혀낸 연구 내용입니다. 본 연구의 주요한 밝힘은 다양한 수용체(DCC, DSCAM, UNC5A, UNC5B, UNC5C, UNC5D, NGL)를 가진 Netrin-1 수용체 중에서 DCC (Deleted in colorectal cancer) 수용체가 뇌흑질(도파민 신경세포가 분포하고 도파민을 합성하는 뇌부위)에서 다른 수용체들에 비해 현저히 높은 수준으로 발현하고 있음을 건강한 대조군의 사람 뇌조직과 동물 모델에서 확인하였습니다. 그러므로 DCC (Netrin-1 단백질 수용체)가 도파민 신경세포 생존에 주요한 기능을 하는 것으로 밝혀지고 있는 Netrin-1 단백질의 흡수와 신경세포로의 전달에 중요한 역할을 하고 있다는 결론을 내렸습니다. 그러나 Netrin-1 단백질의 고갈 현상이 관찰된 파킨슨씨 병 환자 샘플과 동물 모델에서는 Caspase-3의 활성으로 잘려진 DCC(cleavage site: D421) 단백질의 발현이 증가하며 이에 따라 도파민성 신경세포의 사멸을 유도하는 양방향성 분자 기전학적 메커니즘을 규명 하였습니다. 더하여 Netrin-1 단백질의 치료제로써의 가능성을 확인하기 위해, 신경 독성물질로 유도한 파킨슨씨 병 동물 모델에서 Netrin-1 단백질을 뇌로 주입한 실험군에서는 도파민성 신경세포의 사멸을 저해하고 보호하는 효과가 있음을 확인하였습니다. 이는 현재까지 완벽한 치료제가 존재 하지 않는 파킨슨씨 병의 치료제 후보물질로써의 가능성을 확인한 의미 있는 연구였으며, 같이 공동연구를 진행한 프랑스와 핀란드의 연구기관의 결과도 블라인드 테스트를 통해 결과가 일치를 확인 함으로써 현 논문의 신뢰도를 공동연구를 통해 높일 수 있었습니다. Netrin-1 단백질과 도파민성 신경세포 생존의 연관성과 Netrin-1 주요 수용체의 발현. 파킨슨씨 병에서 Netrin-1 단백질의 치료제로써의 가능성을 제시하는 동물 모델 결과. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다. 현재 미국 에모리 의과대학에서 신경병리학과에서 활동하고 있습니다. 미국 조지아주 애틀란타에 위치하고 있는 명문사립 의과대학입니다. 임상연구와 기초 연구에 좋은 연구 시설을 갖추고 있으며, 다른 분야의 교수님들과도 활발히 공동 연구 가능한 환경이 잘 조성 되어 있는 곳입니다. 여름에는 조금 더운 편이지만, 겨울에는 영하로 내려가지 않는 매우 온화한 기온을 나타내고 자연재해 없는 아주 살기 좋은 곳입니다. 3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 마무리라고 칭하는 이 단어는 정말 많은 보람을 느끼게 해줌과 동시에 지난 시간에 대해 생각하게 해주는 단어 인 것 같습니다. 이번 연구를 마무리하고 이렇게 저널에 발표 하면서 사람들과의 관계와 협동이 얼마나 중요한지 다시 한번 느끼게 되었습니다. 생각지도 못한 발표 기회를 통해 이런 공동연구를 시작하게도 되고 본 논문과 같이 좋은 결과물로 마무리 지을 수 있게 되어 너무 감사했습니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 스스로의 미래를 위해 계획을 세우고 준비하고 있는 유학준비생들에게는 반드시 기회가 찾아 옵니다. 자신이 원하는 대로 되지 않는다고 해서 포기 하지 마시고 끝까지 자신의 자리를 지키면 분명히 좋은 기회 잡으실 수 있으리라 생각합니다. 5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? 계속적으로 파킨슨병 혹은 알츠하이머병에서 임상적으로 상용가능 한 진단 키트 계발과 단백질 치료제 계발에 힘을 쏟을 예정입니다. 더하여 뇌신경퇴행성 질환과 관련한, 밝혀지지 않은 병인학적인 요인을 찾아 내기 위해서도 노력할 예정입니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들.... 코로나 바이러스를 위해 의료 최전선에서 고생하고 계시는 의료진분들과 의생명과학자 여러분들에게 감사함을 전하고 존경한다 말씀 드리고 싶습니다. 저희 부모님 그리고 저의 스승님들 언제나 감사하고 존경하며, 나의 벗들에게도 감사함을 전합니다.
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