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한빛사논문

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김민희
김민희Minhee Kim

Institut Pasteur

Curr. Biol., Published: December 16, 2020 | DOI:https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.11.041 Live Imaging Reveals Listeria Hijacking of E-Cadherin Recycling as It Crosses the Intestinal Barrier

Minhee Kim1,2, Cindy Fevre1,2, Morgane Lavina1,2, Olivier Disson1,2,5, MarcLecuit1,2,3,4,5,6,*

1Biology of Infection Unit, Institut Pasteur, Paris, France
2Inserm U1117, Paris, France
3Necker-Enfants Malades University Hospital, Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine, Institut Imagine, APHP, Université de Paris, Paris, France
4Institut Universitaire de France (IUF), Paris, France
5Senior author
6Lead Contact

*Corresponding author

Abstract

Listeria monocytogenes is a foodborne bacterial pathogen that causes human listeriosis, a severe systemic infection.1 Its translocation across the intestinal epithelium is mediated by the interaction of internalin (InlA), a Listeria surface protein, with its host-species-specific receptor E-cadherin (Ecad).2, 3, 4, 5 It occurs through goblet cells, on which Ecad is luminally accessible,6 via an unknown mechanism. In the absence of cell lines recapitulating this phenotype in vitro, we developed an ex vivo experimental system, based on the intraluminal microinjection of Listeria in untreated, pharmacologically treated, and genetically modified intestinal organoids. Using both live light-sheet microscopy and confocal imaging, we show that Listeria translocates through goblet cells within a membrane vacuole in an InlA- and microtubule-dependent manner. As Ecad undergoes constant apical-basal recycling,7,8 we hypothesized that Lm may transit through goblet cells by hijacking Ecad recycling pathway. Indeed, Listeria is stuck at goblet cell apex when Ecad endocytosis is blocked and remains trapped intracellularly at the basolateral pole of goblet cells when Rab11-dependent Ecad recycling is compromised. Together, these results show that Listeria, upon docking onto its luminally accessible receptor Ecad, hijacks its recycling pathway to be transferred by transcytosis across goblet cells. Live imaging of host-pathogen interactions in organoids is a promising approach to dissect their underlying cell and molecular biology.

논문정보

  • 형식Research article
  • 게재일2020년 12월 (BRIC 등록일 2020-12-24)
  • 연구진국외 연구진
  • 분야

관련 인터뷰

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 Listeria monocytogenes (리스테리아) 는 음식을 통해 사람/숙주 동물에게 들어오는 미생물입니다. 건강한 사람들은 이 세균에 잘 감염되지 않지만, 면역이 약한 사람들이나 임산부에게는 치명적일 수 있습니다. 음식을 통해 들어오는 세균이기에 intestinal barrier 를 통과할 수 있고, 면역이 저하된 사람들에게는 주로 뇌/뇌수막염을 일으키고, 임산부가 감염될 경우 태아에게로 전파되어 태아가 위험해집니다. 이렇듯 Listeria 는 인체의 major barrier 인 intestinal, blood-brain 그리고 feto-placental barrier 를 모두 통과하는 세균입니다. 이번 연구는 Listeria 가 어떻게 intestinal barrier 를 통과하는지 그 메커니즘에 관련된 것입니다. Intestinal epithelium 의 여러 가지 세포 중에 Listeria 가 타겟하는 goblet cell 은 아직 세포배양이 되지 않아서, in vivo intestine 을 가장 잘 표현할 수 있는 intestinal organoid 를 모델로 해서 연구를 하게 되었습니다. 그리고 Listeria 가 organoid epithelium 을 실제로 통과하는 것을 포착하기 위해 light sheet fluorescent microscope 를 이용했습니다. 지금은 organoid 가 많이 사용되고 있고, 더 나아가 organoid-on-chip 기술도 개발되고 있지만, 제가 실험실을 조인할 당시, organoid 에 대한 초기관심이 많을 때였고, 특히 light sheet microscope 는 전 프랑스에 4대밖에 아직 보급되지 않았을 때였습니다. 그래서 감사하게도 첫 포스닥 시기에 여러 세미나에서 발표할 기회를 가졌고, 그곳에서 다른 동료 과학자들과 교류할 수 있었고, 또 연구소 내에서도 많은 교수진/연구원들과 교류할 수 있었습니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다. 파스퇴르 연구소는 1888 년 프랑스의 과학자 루이 파스퇴르가 설립한 private, non-profit organization 입니다. 파스퇴르는 프랑스인들이 사랑하고 존경하는 과학자로서, 지금의 Covid-19 era를 거치는 우리에게 큰 이슈와 희망이 되고 있는 “백신” 이란 것을 처음 개발한 사람입니다. 또한 한국에서는 파스퇴르 우유로 잘 알려져 있는 저온멸균법 (pasteurize/pasteurization) 을 개발한 사람이기도 합니다. 뿐만 아니라 위대한 화학자이기도 하고, spontaneous generation theory 를 실험적으로 반박하며 미생물학과 백신에 대한 연구의 초석을 닦은 과학자이기도 합니다. 파스퇴르의 연구소 안에 잠들어 있는 파스퇴르는 프랑스인들이 사랑하고 존경하는 과학자이며, 파스퇴르 연구소 또한 프랑스인 누구나 알고 있는, 한국을 포함한 세계 25개국에 설립되어 있는 국제적인 연구소입니다. 이번 연구는 파스퇴르 연구소 내 Cell Biology & Infection department 의 Biology of Infection 실험실에서 이루어 졌습니다. PI 인 Professor Marc Lecuit 는 리스테리아 관련 감염내과 의사로서, 일주일 중 20-30% 정도는 환자를 보고 나머지는 랩에서 연구에 전념하는 분이십니다. Listeria 가 희귀하지만, 발병하면 치명적일 수 있는 병을 일으키는 세균이어서 저희 랩에서는 Listeria 가 인체에 들어오는 분자세포학적인 과정부터 다른 장기로의 이동과 생태에 다시 배출되고 다른 동물에게로의 transmission, 리스테리아 속에 속하는 미생물의 evolution 에 이르는 생태학적인 과정까지 방대한 것을 연구하고 있는 실험실입니다. 3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 Ph.D. 는 Degree of Patience and Health 라는 말이 있듯이, 연구, 특히나 생물학 연구는 정말이지 인내심과 정신/육체적 건강이 필요한 분야라고 생각합니다. 시간이 지날수록 더욱 그 생각이 듭니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 저는 석사시절에는 최연희 교수님 지도 하에 Arabidopsis 를 이용한 발생유전학을 공부했고, 박사과정에서는 human cell 을 이용해 세포생물학을 접했고, 포스닥에서는 microbiology 와 cell biology 를 접목해 host pathogen interaction 분야를 공부하고 있습니다. 저는 개인적으로 여러 분야를 공부하고 경험한 것이 저에게 많은 도움을 주고 있다고 생각합니다. 박사때 주변 교수님들과 동료들에게서 포스닥 때 분야를 바꾸어 새로운 분야에서도 잘 따라가며 공부하는 것이 그 사람의 경쟁력을 드러낸다는 말을 많이 들어온지라, 박사 이후 당연히 분야를 바꾸려고 했습니다. 생물학을 공부하고 싶어하는 후배들도 긴 훈련/공부의 과정에 어느 한 분야에만 머무르지 말고 여러 분야를 접하면서 여러 분야의 이해를 넓히고 또 새로운 것을 접할 때 잘 따라가고 해낼 수 있다는 자신감이 생길 수 있었으면 좋겠습니다. 5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? 앞으로는 lab strain 이 아닌 환자에게서 체취한 clinical strain 을 이용한 연구와 리스테리아가 어떻게 feto-placental barrier 를 통과하는지를 공부하려고 합니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들.... 저를 항상 믿고 지지해주시는 우리 랩의 Marc Lecuit 교수님께 감사드리고, 우리 랩의 모든 멤버들에게도 사랑과 감사를 전합니다. 또한 비록 연락을 자주 드리진 못하지만 항상 마음속에 있는 은사님 최연희교수님께 이 자리를 빌어 감사드립니다.
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