한빛사논문
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Sung Hoon Baik,1,3 Seokjo Kang,1,3 Woochan Lee,2 Hayoung Choi,1 Sunwoo Chung,1 Jong-Il Kim,2 and Inhee Mook-Jung1,4,*
1 Department of Biochemistry and Biomedical Sciences, Seoul National University, College of Medicine, 103 Daehak-ro, Jongro-gu,Seoul 03080, South Korea
2 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Seoul National University, College of Medicine, 103 Daehak-ro, Jongro-gu, Seoul 03080,South Korea
3 These authors contributed equally
4 Lead Contact
*Corresponding author
Abstract
Reactive microglia are a major pathological feature of Alzheimer's disease (AD). However, the exact role of microglia in AD pathogenesis is still unclear. Here, using metabolic profiling, we found that exposure to amyloid-β triggers acute microglial inflammation accompanied by metabolic reprogramming from oxidative phosphorylation to glycolysis. It was dependent on the mTOR-HIF-1α pathway. However, once activated, microglia reached a chronic tolerant phase as a result of broad defects in energy metabolisms and subsequently diminished immune responses, including cytokine secretion and phagocytosis. Using genome-wide RNA sequencing and multiphoton microscopy techniques, we further identified metabolically defective microglia in 5XFAD mice, an AD mouse model. Finally, we showed that metabolic boosting with recombinant interferon-γ treatment reversed the defective glycolytic metabolism and inflammatory functions of microglia, thereby mitigating the AD pathology of 5XFAD mice. Collectively, metabolic reprogramming is crucial for microglial functions in AD, and modulating metabolism might be a new therapeutic strategy for AD.
Keywords : Alzheimer's disease; microglia; aerobic glycolysis; OXPHOS; amyloid-β; mTOR; HIF-1α; IFN-γ
논문정보
- Research article
- 2019년 06월 (BRIC 등록일 2019-07-04)
- 국내 연구진
- 의약학 > 신경의학
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![알츠하이머병에서 나타나는 미세아교세포의 대사재편성 손상과 대사촉진을 통한 세포기능의 재활성[Cell Metab.]](/upload/board/files/onseminar/thumb/thumb_0000151.png)
학술웨비나
알츠하이머병에서 나타나는 미세아교세포의 대사재편성 손상과 대사촉진을 통한 세포기능의 재활성[Cell Metab.] 노인성 치매질환인 알츠하이머병은 베타 아밀로이드 단백질이 뇌 실질에 비정상적으로 축적되고, 그 결과 신경세포의 손상 및 인지기능의 저하가 나타나는 만성 퇴행성 신경질환이다. 중추신경계 면역세포인 미세아교세포는 베타 아밀로이드 단백질을 감지하면 활성화되어 이를 포식하고 분해하는 역할을 한다. 그러나 미세아교세포의 면역기능이 어떻게 활성화되고 알츠하이머병에서 어떻게 기능을 상실하게 되는지에 대한 기전은 지금까지 알려진 바가 없다. 본 연구에서는 미세아교세포의 실시간 세포대사분석을 수행함으로써 대사재편성(metabolic reprogramming) 및 대사결손이 미세아교세포의 면역능력과 직접적인 연관성이 있음을 확인하였다. 또한 유전자변형 치매 마우스에 대사촉진기능이 알려진 감마인터페론을 처리하여 대사결손 상태였던 미세아교세포의 해당과정을 회복시키자 베타 아밀로이드 단백질을 포획하는 면역기능이 다시 활성화되었고, 인지능력 또한 회복됨을 확인하였다.- 백성훈(School of Medicine UCLA)
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