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한빛사논문

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이송희
이송희Song Hee Lee

POSTECH

Hepatology, Accepted Article Online: 7 Jan 2008 A molecular chaperone glucose-regulated protein 94 blocks apoptosis induced by virus infection

Abstract

Song Hee Lee 1, Ran Song 1, Mi Nam Lee 1, Chon Saeng Kim 1, Hanna Lee 2, Young-Yun Kong 1, Hoguen Kim 2, Sung Key Jang 1 *,‡ 

1PBC, Department of Life Science, Pohang University of Science and Technology, Hyoja-dong, Pohang, Kyungbuk 790-784, Korea
2Dept. of Pathology, College of Medicine, Yonsei University, 134 Sinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul 120-749, Korea

*Correspondence to Sung Key Jang, PBC, Department of Life Science, Pohang University of Science and Technology, Hyoja-dong, Pohang, Kyungbuk 790-784, Korea
‡ Ph: 82-54-279-2298; Fax: 82-54-279-8009

Abstract
The hepatitis C virus (HCV) E2 protein has been shown to block apoptosis and has been suggested to facilitate persistent infection of the virus. Here, we report that the anti-apoptotic activity of E2 is mediated by activation of nuclear factor kappa B (NF-κB) that directs expression of survival gene products such as tumor necrosis factor (TNF-α) receptor-associated factor 2 (TRAF2), X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), FLICE-like inhibitory protein (FLIP), and survivin. Increased levels of these proteins were observed in HCV-infected cells and a cell line producing HCV E2 protein. The activation of NF-κB was mediated by HCV-E2-induced expression of the molecular chaperone glucose-regulated protein 94 (GRP94). Overexpression of GRP94 alone resulted in expression of anti-apoptotic proteins and blocked apoptosis induced by tumor-necrosis-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). Interestingly, increased levels of GRP94 were observed in cells supporting HCV proliferation that originated from liver tissues from HCV patients. Moreover, small interfering RNA (siRNA) knock-down of GRP94 nullified the anti-apoptotic activity of HCV E2. Conclusion: These data indicate that HCV E2 blocks apoptosis induced by HCV infection and the host immune system through overproduction of GRP94, and that HCV E2 plays an important role in persistent HCV infection. (HEPATOLOGY 2008.)

논문정보

관련 인터뷰

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명 전 세계의 1억 7천만명 정도의 감염자가 있는 C형 간염 바이러스는 주로 만성감염으로 오랜 기간 동안 간암이나 간경변을 일으키는 등 많은 문제를 일으키는 바이러스 입니다. 하지만 인터페론과 리바비린의 병합요법 외에는 치료제가 없으며, 그나마 있는 인터페론도 치료되는 환자가 일부이기 때문에 치료제연구가 시급한 분야 입니다. 또한 만성감염의 메커니즘이 정확히 밝혀지지 않고 있으며, adaptive immunity측면의 만성감염 메커니즘에 대한 연구가 최근 들어 활발하지만 innate immunity측면에서의 간세포 수준에서 만성감염 메커니즘은 밝혀진 것이 거의 없는 실정입니다. 제가 한 연구는 만성감염의 메커니즘 중 하나로 알려져 있는 apoptosis inhibition으로 인한 예와 같이, HCV가 apoptosis 를 막는 메커니즘으로 grp94에 의한 NFkB activation을 이용한다는 것을 보여준 연구였습니다. 이와 같은 내용에 근거 하여 grp94에 대한 inhibitor인 17-aag와 geldanamycin등을 이용한 바이러스 저해효과로 새로운 치료제의 후보물질에 대한 가능성 연구도 가능할 것이라 생각하고 있습니다. - 연구과정에서 생긴 에피소드 Apoptosis를 막는 역할을 하는 HCV의 E2단백질에 대한 연구의 후속 연구로, E2단백질의 interaction partner를 찾기 위해 I.P.후에 MALDI-TOF analysis로 candidate들을 찾게 되었습니다. 이때 grp94단백질을 찾게 되었는데, grp94의 또 다른 이름인 hsp90-1b라는 표기로 되어 있었습니다. 이름만 보고는 heat shock protein이니까 당연히 abundant해서 별 의미 없이 딸려 나왔을 것이라 생각하고 일단 중요한 파트너의 목록에서 제외시켜 버렸었습니다. 사흘정도 덮어두고 있다가 abundant하다고 해서 중요하지 않다고 생각하는 것은 잘못된 생각이지 않을까? 하는 생각이 문득 들어서 다시 천천히 단백질들의 특성을 찾아보며 확인하다가 E2가 위치해 있는 ER에 grp94(hsp90-1b)가 존재한다는 것을 알게 되었습니다. 실험을 하면서 설마 얘는 아닐 거라 속단 했던 grp94가 NFkB를 활성화 시킨다는 것을 하나하나 증명해 나갈 때 정말 기쁘고 흥분되었던 기억이 있습니다. GRP94를 찾기까지 큰 도움이 되었던 미남언니에게 진심으로 감사합니다. 2. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 저는 이곳 포항에서 좋으신 분들을 참 많이 만났습니다. 인간적으로도 좋은 친구가 되어준 친구들, 언니, 동생들, 선후배들 덕에 즐거웠고, 저의 논문에도 많은 도움을 주었고, 그분들의 존재가 없었다면 지금의 제가 있을까? 라고 생각해 봅니다. 이렇게 감사한 사람들이 논문에 나란히 이름이 실렸을 때, 특히나 행복합니다. Figure를 하나하나 만들어 갈 때 마다, 뒤쪽의 figure로 갈수록 "정말 맞게 가고 있는 것인가?" "내가 하고 있는 것이 아무것도 아닌 것 이라고 느껴질 때 이것을 내려 놓을 수 있는가?" 라고 자문하면서 거듭거듭 확인하고, 실험을 통해 "아~ 역시 맞긴 맞나 보다^^" 라고 확신이 들 때 감사하고 기뻤습니다. 또한, 이번에 낸 논문에서 실제 HCV로 인해 간암이 걸린 환자들의 조직 샘플로 실험을 하면서 여러 가지 생각이 들었습니다. Cell culture를 통해 세포를 다룰 때는 잘 몰랐는데, 암에 걸려 고생하던 분들의 수술 후 얻어진 조직을 가지고 section도 하고, western sample도 만들고 하는 과정에서 '정말 소중한 몸의 일부로 하는 것이니, 조직을 제공하신 분들에게 고마움을 조금이나마 돌려드릴 길은 꽝(?) 내지 말고, 열심히 연구하는 것이겠구나!' 라는 생각이 들었습니다. 3. 하고 싶은 이야기 저는 막연히 보이지도 않는 바이러스라는 녀석이 왜 이리도 사람들을 식물들을 동물들을 아프고 병들게 하는지 궁금하고 신비로워서 포항에 발을 디디게 되었습니다. 공부를 하면서, 생명의 신비와 연구의 즐거움에 더 깊이 빠지게 되어 기쁩니다. 선배분께서 포닥을 나갈 때 바이러스쪽을 하면 잡을 잡기 힘들 거라고 걱정을 해주셨습니다. 그래도 전 그렇게 하려고 합니다. 바이러스가 이 세상에 존재하고, host와의 관계를 이루어 나가는 의미를 알고 싶습니다. 또한, 바이러스 연구로 질병의 치료가 절실한 세계 곳곳의 사람들에게 삶의 기회를 연장해 주고 싶은 것이 계속 바이러스를 연구하고 싶은 또 다른 목적 입니다. "For since the creation of the world God's invisible qualities--his eternal power and divine nature--have been clearly seen, being understood from what has been made, so that men are without excuse." Romans 1:20 Received for article January 13, 2008
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