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한빛사논문

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사경하
사경하Jason K. Sa

삼성서울병원

Nat. Genet., Published 27 September 2018 | https://doi.org/10.1038/s41588-018-0209-6 Pharmacogenomic landscape of patient-derived tumor cells informs precision oncology therapy
Jin-Ku Lee1,2,3,23, Zhaoqi Liu4,5,23, Jason K. Sa1,3,23, Sang Shin1,6,23, Jiguang Wang7,8,9,23, Mykola Bordyuh4,5, Hee Jin Cho1,3, Oliver Elliott4,5, Timothy Chu4,5, Seung Won Choi1,6, Daniel I. S. Rosenbloom4,5, In-Hee Lee1,3, Yong Jae Shin1,2,3, Hyun Ju Kang1,3, Donggeon Kim1,3, Sun Young Kim10, Moon-Hee Sim10, Jusun Kim10, Taehyang Lee10, Yun Jee Seo1,3, Hyemi Shin1,6, Mijeong Lee1,6, Sung Heon Kim1,2, Yong-Jun Kwon1, Jeong-Woo Oh1,6, Minsuk Song1, Misuk Kim1,3, Doo-Sik Kong2, Jung Won Choi2, Ho Jun Seol2, Jung-Il Lee2, Seung Tae Kim10, Joon Oh Park6,10, Kyoung-Mee Kim11, Sang-Yong Song11, Jeong-Won Lee12, Hee-Cheol Kim13, Jeong Eon Lee13, Min Gew Choi13, Sung Wook Seo14, Young Mog Shim15, Jae Ill Zo15, Byong Chang Jeong16, Yeup Yoon3,6, Gyu Ha Ryu3, Nayoung K. D. Kim3,17, Joon Seol Bae3,17, Woong-Yang Park3,6,17, Jeongwu Lee18, Roel G. W. Verhaak19, Antonio Iavarone20,21,22, Jeeyun Lee6,10*, Raul Rabadan4,5* and Do-Hyun Nam1,2,6*

1Institute for Refractory Cancer Research, Samsung Medical Center, Seoul, Republic of Korea. 2Department of Neurosurgery, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea. 3Research Institute for Future Medicine, Samsung Medical Center, Seoul, Republic of Korea. 4Department of Systems Biology, Columbia University, New York, NY, USA. 5Department of Biomedical Informatics, Columbia University, New York, NY, USA. 6Department of Health Sciences and Technology, Samsung Advanced Institute for Health Science and Technology, Sungkyunkwan University, Seoul, Republic of Korea. 7Division of Life Science, Hong Kong University of Science and Technology, Hong Kong, China. 8Department of Chemical and Biological Engineering, Hong Kong University of Science and Technology, Hong Kong, China. 9Center of Systems Biology and Human Health, Hong Kong University of Science and Technology, Hong Kong, China. 10Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea. 11Department of Pathology and Translational Genomics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea. 12Department of Obstetrics and Gynecology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea. 13Deparment of Surgery, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea. 14Department of Orthopedic Surgery, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea. 15Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea. 16Deparment of Urology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea. 17Samsung Genome Institute, Samsung Medical Center, Seoul, Republic of Korea. 18Department of Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA. 19The Jackson Laboratory for Genomic Medicine, Farmington, CT, USA. 20Institute for Cancer Genetics, Columbia University, New York, NY, USA. 21Department of Neurology, Columbia University, New York, NY, USA. 22Department of Pathology, Columbia University, New York, NY, USA. 23These authors contributed equally: Jin-Ku Lee, Zhaoqi Liu, Jason K. Sa, Sang Shin, Jiguang Wang. 

*Correspondence to Jeeyun Lee or Raul Rabadan or Do-Hyun Nam

Abstract

Outcomes of anticancer therapy vary dramatically among patients due to diverse genetic and molecular backgrounds, highlighting extensive intertumoral heterogeneity. The fundamental tenet of precision oncology defines molecular characterization of tumors to guide optimal patient-tailored therapy. Towards this goal, we have established a compilation of pharmacological landscapes of 462 patient-derived tumor cells (PDCs) across 14 cancer types, together with genomic and transcriptomic profiling in 385 of these tumors. Compared with the traditional long-term cultured cancer cell line models, PDCs recapitulate the molecular properties and biology of the diseases more precisely. Here, we provide insights into dynamic pharmacogenomic associations, including molecular determinants that elicit therapeutic resistance to EGFR inhibitors, and the potential repurposing of ibrutinib (currently used in hematological malignancies) for EGFR-specific therapy in gliomas. Lastly, we present a potential implementation of PDC-derived drug sensitivities for the prediction of clinical response to targeted therapeutics using retrospective clinical studies.

논문정보

TOP52018년 선정

  • 형식Research article
  • 게재일2018년 09월 (BRIC 등록일 2018-10-10)
  • 연구진국내(교신)+국외 연구진
  • 분야 의약학 > 종양의학

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1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 항암치료의 결과는 종양의 다양한 유전체 및 분자적 배경 때문에 환자 마다 매우 다릅니다. 그렇기 때문에, 환자마다 다른 종양의 분자적 특성을 파악하고, 그에 맞는 치료제를 적용하는 것이 현재 환자 맞춤 치료의 핵심입니다. TCGA 연구 등 대규모 종양 유전체 지도 분석을 통해 종양은 매우 다양한 genomic alterations 및 proto-oncogenic 신호전달 네트워크를 이용하여 암세포 생존 뿐 아니라, 항암제 내성을 획득한다는 것을 보고하였고, 이러한 종양의 유전체 복잡성 및 다양성 때문에, 각 환자에게 가장 적합한 표적항암제를 제시하는 것이 어려운 경우가 흔하게 보고되고 있습니다. 최근 다양한 분자적 특성을 가진 암세포주를 이용하여 유전체 변이 및 유전자 발현 정도에 따른 표적항암제의 감수성을 분석하고 각 항암제 특이적 therapeutic target을 예측하는 연구를 진행하였으나, 기존의 암세포주들은 환자 종양의 분자적 특성을 온전히 보존하고 있지 못한 경우가 많기 때문에 한계를 갖고 있습니다. 본 연구에서는 14종의 암종으로부터 462건의 종양 spheroid를 구축하고, 각 spheroid마다 60종의 표적항암제 감수성을 분석하였습니다. 이를 통해, 위암 spheroid가 PI3K inhibitor에 특이적인감수성을보인다는 것을 포함하여 여러 암종-특이적 항암제 감수성을 보고하였습니다. 또 한 각 종양마다 somatic mutation, copy number variation, structure variation, transcriptional up-regulation등을 분석하여 특정 somatic variants및 유전자 발현이 항암제 반응성과 유의한 연관성이 있음을 빅데이터 머신러닝 분석 기법을 이용하여 밝혔습니다. 예를 들면, KRAS-mutated 종양은 대부분의 항암치료에 내성을 보이는데, MEK inhibitor인 Tramatinib 병용 투약 시 기존 항암치료 효과를 개선시킬 수 있음을 제시하였고, HDAC4 또는 SIK2의 과발현이 HDAC inhibitor인 Panobinostat의 저항성과 연관이 있음을 보고하였습니다. 또한 EGFR-altered 종양 그룹 분석을 통해 NRG1의 과발현 종양이 EGFR inhibitor 치료에 저항한다는 것을 보고하였고, NRG1 표적항체 병용치료를 통해 기존 EGFR inhibitor의 치료 효과를 유의하게 개선할 수 있음을 검증하였습니다. 뿐만 아니라, 혈액암 치료에 주로 사용되는 BTK inhibitor인 Ibrutinib이 EGFR amplification 또는 EGFRvIII 종양에 특이적인 감수성을 보이는 것을 보고하여, 본 연구 플랫폼이 특정 약물에 대한 신규 molecular target을 제시할 수 있었습니다. 각 종양 spheroid의 약물 감수성이 해당 환자의 임상 반응성과 유희한 상관관계를 보이는 것을 규명하였으며, 종양 spheroid의 약물 감수성 기반 항암치료반응 예측 알고리즘을 제시 및 검증하였습니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다. 저는 삼성서울병원 난치암연구사업단 소속으로 연구를 진행하고 있습니다. 난치암연구사업단은 신경외과 남도현 교수님께서 단장을 맡고 계시고 뇌종양을 비롯한 여러 난치암에 대해 임상적으로 연계될 수 있는 연구를 목적으로 수행하고 있습니다. 저희 실험실은 암의 유전체 분석을 비롯하여, 환자유래 암 세포 약물 스크리닝, 환자 암 조직 샘플 및 관련 데이터 수집 및 관리, 환자유래 암 세포 이식 마우스를 상용한 약물 효능 테스트, 암 발생 및 진행 메커니즘의 분자생물학적 규명, 항체 기반 약물 개발들 다양한 연구를 수행하고 있습니다. 3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 몇 년 동안의 연구 과정 중에 실험실 내부 뿐만 아니라 다양한 외부 연구팀 과도 많은 교류와 협력 연구를 할 수 있었습니다. 다양한 분야의 전문가들과 연구 결과를 논의 할 때 같은 결과라도 보는 관점에 의해 새로운 해석이 될 수 있음을 알 수 있었습니다. 학문적으로 뿐만 아니라 임상적으로 새로운 의미를 찾기 위해서는 나의 전문분야 뿐만 아니라 다양한 분야의 전문가들이 함께하는 융합적인 연구과제가 매우 중요하다는 것을 느꼈습니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 근래 몇년간 암 연구를 비롯하여 많은 연구 프로젝트에서 유전체 분석을 통한 연구가 굉장히 활발히 진행되어 오면서 유전체 분석의 중요점과 장점이 대두되고 있습니다. 하지만 종양 뿐만 아니라 여러 분야의 생물학은 굉장히 복잡하여 유전체 분석만으로는 해석과 검증이 될 수 없는 부분도 무궁무진 합니다. 이런 점에서 자신의 전문분야를 통해 한 관점을 깊게 보는 것도 중요하지만, 가끔은 한 발 뒤로 물러서서 다른 관점에서도 해석하는 것이 어쩌면 더 큰 의미를 갖고 있을 수 있지 않을까 생각이 됩니다. 협력 연구를 진행하면서 다양한 연구자들을 만날 기회가 많습니다. 항상 자신을 낮추고 상대방을 존중하며, 책임을 회피하는 것 보다는 스스로 책임 질 수 있게 노력하는 자세가 장기적으로 큰 도움이 될 거라고 생각이 됩니다. 5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? 계속하여 암에 관한 연구를 지속적으로 진행하고 싶습니다. 암 발생 및 진화 그리고 개인 환자에 맞는 치료에 대해 더욱 깊게 연구를 하여 최종적으로 암으로 고생하시는 환자분들께 조금이라도 도움을 드리고 싶습니다. 향후 기회가 되면 독립적으로도 연구를 진행해보고 싶습니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들.... 지금까지 제 삶을 인도해주신 하나님께 감사드리고, 이번 논문을 진행 하며 많은 가르침을 깨닫게 해 주신 남도현, 이지연, Raul 교수님들께 감사의 말씀을 드리고 싶습니다. 논문을 마무리 하며 많은 도움을 주신 이진구, Zhaoqi, 김선영 박사님들께도 감사드립니다. 논문 외에도 삶에 대한 조언과 격려를 주신 김미숙 박사님, 신용재 박사님께 감사드리며, 포닥방 에서 끝임 없는 웃음과 재미를 주신 김혜진, 허남구, 조윤경, 김동건, 이예리, 조희진, 김혜리 박사님들께도 여러 부분 감사드립니다. 많은 일을 맡음에도 불구하고 항상 노력하는 모습을 보여준 저희 Bioinformatics팀의 최승원, 신혜미, 구하림 선생님들께도 고맙다는 말을 전하고 싶습니다. 비록 이제 옆에 있지는 않지만, 처음 연구를 시작하면서 많은 도움을 주신 김용현, 장낙호, 오영택, 이재현 박사님들께도 감사드리며, 지금 계신 곳 에서도 더욱 좋은 연구를 하시고 있을 거라 믿습니다. 특히 개인적으로 감사드리는 말씀을 못 드렸지만 이번 논문 외에도 항상 많은 도움을 주시는 저희 실험실의 여러 연구원 선생님들과 사무국 선생님들께 감사드리는 말씀을 꼭 드리고 싶습니다. 마지막으로 항상 옆에서 격려해주고 사랑을 준 아내 지은, 아들 윤서와 가족 분들께도 모두 감사드립니다.
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  • 사경하(성균관대학교 의과대학, 삼성서울병원)

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  • 메디컬업저버
  • 2018. 10. 10
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