1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 치매(dementia)의 한 종류인 Alzheimer's disease (AD)는 전체 치매의 60-70%를 차지하며 60세 이상에서 주로 발병하는 퇴행성 신경질환입니다. 간단한 AD의 통계로 미국에서 66초마다 새로운 AD 환자가 진단이 되고 있습니다. 진단에 대한 기술들이 계속 발전하고 또한 인간 수명이 늘어남에 따라 치료나 속도를 늦추는 방법들이 개발되지 않는다면 아마 이 속도는 더 빨라지게 될 것입니다. 치매중에서 대다수를 차지하는 AD의 유전율은 (heritability) 60~80%로 상당히 높습니다. 즉 환경적인 요인보다는 유전적 요인이 더 크다고 할 수 있습니다. 따라서 AD는 유전학을 바탕으로 연구하기에 적합한 질병입니다. AD는 뇌세포의 파괴가 오랜 시간에 걸쳐서 상당히 일어난 후에야 비로소 인지가 됩니다. 이를 되돌리는 것은 현재로서는 불가능합니다. 따라서 뇌조직에 상당한 변화가 오기 전에 보다 일찍 진단하는 기술이 매우 절실합니다. 이를 위해서는 병의 여러 pathological mechanism 중에서 병의 진행정도과 가장 밀접하게 연관 것을 찾아내야 하고 이를 바탕으로 진행 정도를 측정할 수 있는 대상 (early biomarker)을 찾아야 합니다. 또한 진단이 가능하다는 뜻은 곧 치료후보물질들을 검증할 수도 있다는 의미도 됩니다. 그동안의 대다수의 연구들은 AD의 발병 자체에 영향을 미치는 유전자 (혹은 유전변이)를 찾는데 초점이 맞추어져 있었습니다. 하지만 이번 연구는 Dr. Jun (전경아 박사님)과 Dr. Farrer 교수님들의 지도하에 다른 가정들을 가지고 시작했습니다. 첫번째로 AD의 발병이 아닌 AD와 관련된 증상들 (endophenotypes) 을 분석하는 것이 좀더 질병 pathological mechanism을 이해할 수 있을 것이라는 점입니다. 두번째로 질병의 별현시작부터 끝까지 특정 유전자들이 일관되게 지속적으로 영향을 미치는 것이 아니라 다른 유전자들이 (마치 이어달리기를 하듯이) 질병의 진행 (progression)에 영향을 미친다는 가정입니다. 이 두가지를 함께 생각하면서 아래 그림을 보시면 Abeta의 severity는 질병 초기에 증가하지만 질병 후반부에는 변화가 적습니다. 반대로 뇌구조의 변호는 질병 중후반부터 눈에 띄게 나타납니다. 따라서 질병의 진행구간마다 각기 다른 유전자가 각기 다른 방식으로 다른 영역에서 질병의 진행에 영향을 미친다고 가정을 세웠습니다. 이 가정을 실험하기 위해서 ADNI라는 자료를 사용하였습니다. ADNI는 유전자료 뿐만 아니라 매우 다양한 AD관련 phenotypes들을 가지고 있습니다. 가정을 실험하기 위해서 ADNI sample을 질병의 진행정도에 따라서 세 그룹으로 (clinically normal/mild cognitive impairment/AD) 나누었습니다. 각 그룹내에서 AD와 관련된 여러 phenotypes (CSF ABeta/Tau/p-Tau levels; MRI HIPP volume; Logical memory test scores)을 대상으로 GWAS를 실행하였습니다. 각 그룹내에서 독특한 유전변이들이 특정 phenotypes과 통계적으로 연관이 있다고 발견되었습니다. 통상적으로 GWAS에서 발견된 유전변이들은 독립된 sample 데이타를 통해서 재확인 유효 실험을 통해 입증되어야 합니다. 문제는 재확인 유효실험을 실행할 ADNI처럼 다양한 phenotypes을 가지는 sample 데이타를 찾는 것이 어렵습니다. 이를 보완하기 위해서 이번 연구에서는 사후 여러 뇌조직에서 측정한 유전자 발현량 자료 (postmortem brain gene expression)를 가지고 여러 후속 실험들을 (eQTL; Differential Gene Expression Analysis; Co-expression Network Analysis) 바탕으로 발견된 유전변이들의 유의성을 뒷바침하고 네트워크 분석을 (아래 그림) 통해서 기존의 알려진 AD 관련 유전자들과의 연관성을 설명하였습니다. 이번 연구에서는 Sample의 수가 적어서 투고할 논문 저널 선정에서 걱정이 많았습니다. 하지만 이 연구가 지향했던 AD 조기 진단에 대한 가능성과 유전변이 자료와 유전자 발현량자료를 통합적으로 연구한한 부분을 논문 심사위원들이 인정해주셨다는 점을 감사하게 생각합니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다. 제가 졸업한 Boston University Bioinformatics program은 대학원과정만 가지고 있습니다. 간단한 소개를 하자면 Dr. DeLisi 교수님께서 1999년도에 미국에서 가장 먼저 Bioinformatics program 학과를 대학에 만들었다고 알려져있습니다. 참고로 이분은 1987년도에 Department of Energy 소속에서 Human Genome Project를 계획하고 제안안 분들 중 한 분으로 알려져 있습니다. 당시에는 그 비용과 성공가능성에 대해서 상당히 논란이 많았었던 것으로 유명합니다. BU Bioinformatics program은 매년 10명 정도로 박사과정 학생들 (석사는 학기마다 5명 정도) 선발합니다. 그중에서 절반은 국외 학생들로 구성하려고 합니다. 제가 느끼는 BU Bioinfo. Prg의 장점 중 하나는 다양성입니다. 학과 자체가 다양한 분야를 아우르고 있습니다. 예를 들어서 Systems Biology, infection diseases, statistical genetics, structural biology, etc. 등등 다양한 전공들이 있고 1학년 동안 학생들은 스스로 원하는 전공을 실습하면서 선택할 수 있는 기회가 제공됩니다. 이후 매주 이루어지는 세미나를 통해서 타전공에서 이뤄지는 연구들을 접할 수 있는 기회를 얻을 수가 있습니다. 다음으로 제가 있었던 연구실 소개입니다. 저는 Dr. Lindsay A Farrer 교수님 Biomedical Genetics 연구실에서 박사학위를 마쳤습니다. AD, Addiction, 그리고 AMD 등의 질병들을 연구하고 있습니다. Dr. Farrer Lab은 몇가지 장점들이 있습니다. 첫번째로는 여러 분야의 전문가들이 (genetics; statistics; epidemiology; clinician; data scientist) 함께 모여서 매주 토론할 수 있는 기회가 있습니다. 두번째는 미국내에서 AD관련 가장 규모가 큰 유전학 consortium (ADGC)에 소속이 되어 consortium내 모든 자료를 연구할 수가 있습니다. 이런 연구 환경을 바탕으로 지금까지 유전학에서 발견한 25-30개 정도의 AD관련 유전자 중 여러 유전자들중 MAPT를 저희 연구실에서 가장 먼저 발견했다는 점을 자랑스럽게 생각합니다. (왼쪽부터 Dr. Zhang, Dr. Jun, Dr. Farrer, and myself) 또한 Dr. Jun (전경아 박사님) 과 함께 연구할 수 있었다는 것이 또한 큰 행운이라고 생각합니다. 저는 ADGC나 ADNI Data를 박사기간 중 다루었습니다. 제가 시작할 때는 이러한 Data에 대한 primary analysis는 이미 연구가 끝나고 있었습니다. 전경아 박사님께서 질병에 대한 이해를 바탕으로 후속연구를 계획하시고 진행하시는 것을 통해서 많은 것을 배울 수가 있었고, 이를 통해서 이번 연구도 계획할 수 있었습니다. 3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 통계유전학 혹은 유전역학을 박사과정 중에 접할 수 있었던 것이 큰 복이라고 생각합니다. Complex disease를 연구하기 위한 현대 통계유전학은 방대한 자료와 그리고 그 자료를 다루기위한 computing resources를 필요로 합니다. 그런 자료를 resource나 비용에 대한 문제 없이 학위 내내 다룰 수 있었다는 것에 감사합니다. 자료를 분석하는 태도에 대해서 자부심을 가집니다. 자료에 대한, 질병에 대한 이해를 가지고 자료를 분석하는 것이 매우 중요하다는 것을 배웠습니다. 단순히 큰 데이타를 다뤄서 좋은 결과를 내는 것이 아니라 질병에 대한 이해를 바탕으로 흥미로운 질문을 만들고 주어진 데이타를 통해서 대답을 구하는 과정을 박사기간동안 훈련을 받았다고 생각합니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 다른 다수의 생물관련 분야와 마찬가지로 통계유전학 혹은 유전역학 역시 융합학문입니다. 통계학 그리고 big data를 다룰 수 있는 능력을 필요로 하는 것이 사실입니다. 하지만 필요로 하는 것들을 다 갖추고 시작하는 사람이 어디 있을까 싶습니다. 그리고 필요로 하는 것들이 어떻게 몇가지로 국한될 수도 없겠죠. 꾸준하게 즐기면서 질문을 해나가는 것이 중요하다고 생각합니다. 필요로 하는 기술들을 습득해 나가면서 발전하고 있다는 사실에 기뻐하고, 연구하는 질병에 대한 재미있는 질문을 하고 답을 찾는 과정을 즐기는 사람이 되려고 저 역시 노력합니다. 5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? 졸업 후 저는 새로운 연구기관으로 자리를 옮겼습니다. 현재 이곳에서 저는 새로운 질병을 공부하고 있습니다. 구체적으로 뇌졸증 관련한 질병들 (cerebrovascular diseases)과 연관이 있는 유전인자들을 찾는 연구를 하고 있습니다. 뇌졸증에 대한 유전율은 치매만큼은 아니지만 상당한 것으로 알려져 있습니다. 또한 뇌졸증은 (특히 혈관성) 치매와도 상당히 관련된 것으로 나타납니다. 박사과정 중에는 AD와 관련된 다수의 phenotypes을 함께 연구했던 경험을 바탕으로 앞으로는 치매와 뇌졸증에 함께 영향을 미치는 유전변이를를 찾는 연구를 하고 싶습니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들.... 제 아내와 아이 그리고 양가 부모님께 감사의 마음을 전합니다. 아내와 아이덕분에 외국생활이 외롭지 않고 책임감도 느끼고 삶이 즐겁습니다. 특히 아내의 격려와 조언에 감사의 말을 전하고 싶습니다. 딸 아이와의 시간을 통해서 삶은 DNA적힌 코드보다 더욱 신비롭다는 생각을 가지게 됩니다. 고국에서 믿고 응원해주신 양가 부모님께 다시 한번 감사인사를 드립니다.