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한빛사논문

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가민한
가민한Minhan Ka

University of Nebraska Medical Center

Autophagy, Accepted author version posted online: 09 Jun 2017 | http://dx.doi.org/10.1080/15548627.2017.1327927 MTOR controls genesis and autophagy of GABAergic interneurons during brain development

Minhan Ka1, Amanda L. Smith1 and Woo-Yang Kim1,*

1Dpartment of Developmental Neuroscience, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198

*Correspondence

Abstract

Interneuron progenitors in the ganglionic eminence of the ventral telencephalon generate most cortical interneurons during brain development. However, the regulatory mechanism of interneuron progenitors remains poorly understood. Here, we show that MTOR (mechanistic target of rapamycin [serine/threonine kinase]) regulates proliferation and macroautophagy/autophagy of interneuron progenitors in the developing ventral telencephalon. To investigate the role of MTOR in interneuron progenitors, we conditionally deleted the Mtor gene in mouse interneuron progenitors and their progeny by using Tg(mI56i-cre,EGFP)1Kc/Dlx5/6-Cre-IRES-EGFP and Nkx2-1-Cre drivers. We found that Mtor deletion markedly reduced the number of interneurons in the cerebral cortex. However, relative positioning of cortical interneurons was normal, suggesting that disruption of progenitor self-renewal caused the decreased number of cortical interneurons in the Mtor-deleted brain. Indeed, Mtor-deleted interneuron progenitors showed abnormal proliferation and cell cycle progression. Additionally, we detected a significant activation of autophagy in Mtor-deleted brain. Our findings suggest that MTOR plays a critical role in the regulation of cortical interneuron number and autophagy in the developing brain.

Keywords: autophagy, brain development, FOXO3, GABA, interneuron, LC3, MTOR, neural progenitor, neurogenesis

논문정보

관련 인터뷰

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 Cortical Development 단계에서 정상적인 Neural circuits을 구성하기 위해서는 proliferation, migration, organization 그리고 dendritic arborization과 spine formation 과정을 거치게 되는데 이러한 과정은 정상적인 뇌의 발달에 중요한 역할을 합니다. 뇌의 발달과정에서 비정상적인 Neural circuits의 구성은 정신지체, 자폐증, 정신분열증과 같은 신경발달 장애 및 정신질환을 초래한다고 알려져 있습니다. 제가 이전에 발표했던 뇌의 발달과정에서 mTOR가 neural proliferation에 중요한 역할을 한다는 연구 결과를 토대로 이번 논문에서는 mTOR가 뇌의 발달과정에서 Autophagy 조절을 통해 interneuron progenitor의 proliferation을 조절하는 메카니즘에 대해 발표하였습니다. 마우스 Interneuron progenitor에서 mTOR을 특이적으로 deletion 시켰을 때 proliferation과 세포주기의 진행이 비정상적으로 일어난다는 것을 확인하였습니다. 그리고 Interneuron progenitors에서의 proliferation 조절은 mTOR에 의해 Autophagy와 연관된 유전자의 발현을 조절하는 FOXO3의 활성 억제를 통해 일어나는데 mTOR의 deletion으로 인해 FOXO3가 활성화되고, 이 FOXO3에 의해 Autophagy가 활성화되어 proliferation이 감소하는 메카니즘을 밝혔습니다. Autophagy는 세포의 생존과 사멸에 중요하다고 알려져 있는데, 이번 연구를 통해서 Autophagy가 신경세포의 proliferation에도 중요한 역할을 한다는 것을 확인한 점에서 큰 의미가 있다고 생각합니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다. 저는 현재 미국 Nebraska에 위치한 University of Nebraska Medical Center, MMI 에 소속된 Department of Developmental Neuroscience의 김우양박사님 연구실에서 박사후 연구원으로 연구를 진행중에 있습니다. 저희 연구실은 Autism spectrum disorder, Intellectual disability, Rett syndrome과 같은 Neurodevelopmental disease 에 대해 연구하고 있습니다. 실험실의 규모는 크지 않지만 김우양 박사님의 지도아래 박사후 연구원과 학생들이 모두 열정적으로 연구하고 있습니다. 특히 제가 속해 있는 MMI(Munroe-Meyer Institute)는 Autism spectrum disorder에 관련 된 Clinic 과 리서치 연구소가 같이 있어 이 분야의 실험을 진행하기에 좋은 환경이 조성되어 있습니다. 3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 이 분야의 연구를 시작할 때, 박사과정까지 미생물학을 전공 했던 저에게는 실험방법이나 배경지식적인 부분이 생소하기도 했고, 저희 실험실 또한 새로 set up하는 중이어서 체계가 잡혀 있는 실험실들과 비교했을 때 결과물을 얻기까지 시간이 오래 걸리기는 했지만 실험에 대해 배우고 공부하면서 하나씩 내것으로 만들어 가던 그 과정이 힘들기 보다는 참 즐거웠던 기억이납니다. 그리고 그 과정동안 김우양 박사님과 많은 discussion을 통해서 한층 더 성장할 수 있었고 많은 걸 배울 수 있는 시간이었습니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 대부분의 생물학 분야가 그렇듯이 박사를 받고 난 후에도 박사후 연구원 기간을 거쳐야 하고, 그 기간 역시 길고 또 오래 연구를 하다보면 정말 길이 보일까 싶은 생각이 들기도합니다. 그럴 때 일수록 일에 대한 완급 조절이 필요하고 스트레스를 해소 할 수 있는 자신만의 방법을 찾길 바랍니다. 그리고 미국으로 박사후 연수를 계획하고 있다면, 먼저 자신이 어떤 분야에 관심이 있고 앞으로 무엇을 연구하고 싶은지, 그리고 그 연구를 통해서 얻고자 하는 것이 무엇인지에 대해서 깊이 생각해 보길 바랍니다. 기회가 된다면 잘 set up이 되어있는 유명한 교수님 밑에서 혹은 한국에 잘 알려진 학교나 병원에서 박사 후 연구원을 하는 것이 어쩌면 이 지루한 싸움을 일찍 끝낼 수 있는 방법이긴 하지만, 한국에 잘 알려지지는 않았지만 병원에 소속된 연구소, 학교 또한 연구 시스템이 잘 되어있는 곳이 많이 있으니 자신이 하고싶은 분야와 관련된 연구를 진행하는 곳에 지속적인 관심을 가지고 도전해 보시기 바랍니다. 5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? 신경세포가 생성된 곳에서 최종 목적지까지 이동하는 것은 정확하고 치밀한 mechanism에 의해 조절되는데, 이러한 신경세포 이동의 지연 또는 결여 또한 신경발달장애를 초래할 수 있습니다. 신경세포의 이동은 세포골격의 제건을 필요로 하는 과정이기 때문에 미세소관 및 미세소관 관련 단백질이 세포이동에 중요하게 작용할 것이라고 생각하여 현재 스크리닝을 통해 찾은 신경세포 이동에 관여하는 미세소관 단백질이 세포 골격의 재건 조절을 통해 신경세포의 이동을 조절하는 메카니즘에 대해 연구하고 있습니다. 특히 현재 연구중인 미세소관 단백질의 발현에 문제가 생겼을 때 마우스 뇌에서 신경세포의 이동 뿐아니라 비정상적인 신경세포의 proliferation 그리고 자폐증과 관한 특이적 행동양상이 나타나는 흥미로운 결과를 얻었고, 이러한 현상에 대한 정확한 메카니즘을 규명하기 위해 실험중에 있습니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들.... 먼저 제가 연구에 관심을 갖고 학위를 받을 때까지 저를 지도해 주신 충남대학교 김진미 교수님께 감사인사를 전하고 싶습니다. 그리고 생공 연구생시절부터 지금까지 여러방면에서 조언을 아끼지 않으시는 노재랑 교수님께도 감사드립니다. 또한 제가 이 분야에서 연구를 할 수 있도록 이끌어주시고 지도해 주신 김우양 박사님께 다시 한번 감사드립니다. 그리고 세상에서 가장 소중한 보물인 딸 하윤이, 서연이에게 사랑한다는 말을 전하고 싶습니다. 마지막으로 제가 연구한 분야를 공유할 수 있도록 해주신 BRIC 관계자 여러분께 감사드립니다.
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