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한빛사논문

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김정웅
김정웅Jung-Woong Kim

중앙대학교, National Institutes of Health

Dev. Cell, Volume 37, Issue 6, 20 June 2016, Pages 520–532 | doi:10.1016/j.devcel.2016.05.023 Recruitment of Rod Photoreceptors from Short-Wavelength-Sensitive Cones during the Evolution of Nocturnal Vision in Mammals

Abstract

Jung-Woong Kim1, 2, 6, Hyun-Jin Yang1, 6, Adam Phillip Oel3, 6, Matthew John Brooks1, Li Jia4, David Charles Plachetzki5, Wei Li4, William Ted Allison3, Anand Swaroop1

1 Neurobiology-Neurodegeneration and Repair Laboratory, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA
2 Department of Life Science, College of Natural Sciences, Chung-Ang University, Seoul 156-756, Republic of Korea
3 Department of Biological Sciences, University of Alberta, Edmonton, Alberta T6G 2E9, Canada
4 Retinal Neurophysiology Section, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA
5 Department of Molecular, Cellular and Biomedical Sciences, University of New Hampshire, Durham, NH 03824, USA
6 Co-first author

Corresponding author : William Ted Allison, Anand Swaroop

Summary
Vertebrate ancestors had only cone-like photoreceptors. The duplex retina evolved in jawless vertebrates with the advent of highly photosensitive rod-like photoreceptors. Despite cones being the arbiters of high-resolution color vision, rods emerged as the dominant photoreceptor in mammals during a nocturnal phase early in their evolution. We investigated the evolutionary and developmental origins of rods in two divergent vertebrate retinas. In mice, we discovered genetic and epigenetic vestiges of short-wavelength cones in developing rods, and cell-lineage tracing validated the genesis of rods from S cones. Curiously, rods did not derive from S cones in zebrafish. Our study illuminates several questions regarding the evolution of duplex retina and supports the hypothesis that, in mammals, the S-cone lineage was recruited via the Maf-family transcription factor NRL to augment rod photoreceptors. We propose that this developmental mechanism allowed the adaptive exploitation of scotopic niches during the nocturnal bottleneck early in mammalian evolution.

논문정보

  • 형식Research article
  • 게재일2016년 06월 (BRIC 등록일 2016-06-24)
  • 연구진국내+국외 연구진
  • 분야

관련 인터뷰

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 본 논문은 생쥐의 망막세포를 모델로 하여 각기 독특한 기능을 가진 시신경 세포들이 생쥐 발생과정 동안 어떻게 분화되어 만들어지는지에 대해서 연구한 내용입니다. 좁은 범위로는 망막에 있는 시신경 세포들의 발생과 분화에 대한 연구이고, 큰 생물학적 내용으로는 기능성 세포의 진화에 대한 내용으로 발생과정에 진화의 흔적이 남아 있음을 발견한 내용입니다. 이는 최신의 진화발생 생물학(Evolutionary Developmental Biology, Evo-devo) 개념을 적용한 연구로, 진화의 흔적이 화석에만 남아있는 것이 아니라, 세포 내 유전자 발현수준, 후생유전학적 조절방법 등이 화석처럼 발생과정에 남아 있다는 가설을 실험적으로 잘 설명해준 예라 할 수 있습니다. 망막 신경세포들에 대한 연구는 19세기 말부터 상당히 오래 전부터 이루어졌었고, 조직구조가 세포타입에 따라 층을 이루어 아름답게 분포하고 있습니다. 이에 따라 의학적 연구뿐 만 아니라, 발생학, 신경생물학, 세포생물학 등의 매우 다양한 생물학 분야에서 좋은 모델로 사용되고 있습니다. 저는 학위과정 동안 유전자의 발현을 조절하는 여러 가지 방법들에 대해서 연구를 수행했었는데, 주로 전사조절인자(transcription factors)를 중심으로 단백질-단백질 상호결합을 통해서 표적유전자들의 발현을 어떻게 조절하는지에 대해서 연구를 수행했었습니다. 이때 제가 선택했던 전사조절인자가 망막의 간상세포 분화를 조절하는 NRL (Neural Retina Leucine-zipper)라는 단백질이었고, 이 단백질은 다른 어느 조직에서 발현하지 않고, 오직 간상세포의 분화과정에서만 발현하는 특이적인 전사조절 인자였습니다. 학위과정 후에, 이를 계기로 NRL 유전자를 처음으로 동정한 Anand Swaroop 박사 그룹에 합류하여 박사 후 과정 동안 주로 본 연구를 수행하였고, 이후 중앙대학교로 부임한 이후 계속 공동연구를 수행하여 본 논문의 연구를 진행할 수 있었습니다. Swaroop 박사의 실험실에서는 주로 차세대 염기서열 분석(next-generation sequencing) 방법을 통하여 눈 발생 및 분화, 질병에 대한 유전체학적 연구들을 많이 수행하고 있는데, 저는 이곳에서 유세포 분석기(Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS)를 이용하여 특정 세포타입을 선별해내고, 이를 이용하여 RNA-seq, DNA methylation-seq, ChIP-seq 등의 전사체 분석 및 후생유전학적 연구들을 수행하게 되었습니다. 시세포 중 막대모양의 간상세포는 매우 연약하여 세포가 단일세포로 분리되면 유세포 분석기를 통과한 후 대부분의 세포들이 죽게 되어, 세포 내 분자들을 잃어버려서 추후 다양한 연구가 매우 어려웠습니다. 다양한 방법들을 시도한 끝에 세포들을 단일세포로 상처받지 않고 분리하는 방법을 찾게 되었고, 이 방법을 이용하여 성공적으로 RNA-seq을 수행하여서 간상세포 분화시 전사체들의 변화 양상을 연구할 수 있었습니다. 또한 RNA-seq 결과들을 분석하는 과정에서 분명히 100%에 가까운 순도로 간상세포들만을 분리해 냈는데, 매우 뚜렷하게 원추세포의 흔적들이 남아 있는 것을 발견하였고, 이를 몇 주 동안 고민한 끝에 간상세포가 원추세포에서 진화를 했을 것 이고, 그 진화의 흔적이 간상세포의 발생 과정 동안 남아 있을 것 이라는 가설을 제시할 수 있었습니다. 이 내용을 연구실에서 발표하고, 많은 동료들과 함께 오랜 토의를 하며 논문의 이야기를 만들어 갔던 것이 가장 큰 기억으로 남아 있습니다. 노트에 많은 모델 그림들을 그리고 결과들을 정리하며 실험결과를 진화발생 생물학적으로 접근할 수 있었던 것은 연구 과정에 있어서 가장 짜릿하고 재미있었던 순간으로 기억됩니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다. 제가 박사 후 과정 동안 본 연구를 주로 수행했던 곳은 미국의 국립보건원(National Institutes of Health, NIH) 산하 국립 눈 연구소(National Eye Institute)입니다. 미국의 국립보건원은 인체 기관이나 질병에 따라 27개의 세부 산하 연구소들로 구성되어 있습니다. 또한 각 연구소 별로 많은 한국인 연구자 분들이 열심히 연구를 하고 있습니다. 이 중에서 제가 있었던 국립 눈 연구소는 눈에 관련된 각종 질환과 유전병 등의 발병 기작에 대해서 집중적으로 연구하고 있고, 실제 환자들과 긴밀히 연결되어 'bench to bed'를 지향하는 연구들을 많이 수행하고 있습니다. 더불어 각 기관들 사이에 공동 연구들이 매우 활발히 이루어 지고 있어서 다양한 분야의 지식들을 습득할 수 있는 기회가 매우 많다고 생각됩니다. 몇 해 전부터 한국 내 기관과 미국 NIH 사이에 연구자 교류협정을 맺어 다양한 지원을 받으며 NIH에서 연수를 할 수 있는 기회도 열려 있습니다. 많은 한국 연구자 분들이 다양한 기관들이 공존하는 NIH에서 연구하고, 연구경력을 쌓으시면 좋겠습니다. 3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 본 논문은 박사 후 과정 때 시작한 일로 하나의 연구 결과가 나오기 위해 얼마나 오랜 시간과, 많은 사람들의 노력이 필요한지 새삼 느낄 수 있는 소중한 연구였습니다. 많은 연구자들이 느끼는 것이겠지만, 여러 저널들에 투고하는 과정들을 겪고, 리뷰어들이 제시한 사항들을 보완해 나가면서 문득 처음에 투고했던 논문과 비교를 해보았습니다. 처음 내용에 비해서 논리적으로 점점 튼튼해져 갈 때, 힘든 과정을 거쳤지만 조금씩 자연의 사실과 가까워질 수 있다는 것을 느낄 수 있었습니다. 앞으로도 연구하는데 있어서 내 결과를 보여주기 위해서 조급해 하기 보다는 조금이라도 자연의 논리에 가까운 가설을 세우고 이를 검증하는 자세로 임해야겠다는 생각을 많이 했었습니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 생물학을 연구하는 것은 시간과 노력이 많이 소요됩니다. 지치기도 하고, 먼저 달려가는 것 같은 친구들을 보면 부럽기도 하고, 인기 있는 분야에서 좋은 논문을 많이 발표하면 더욱 좋아 보입니다. 이런 주변 환경들에 신경 쓰지 않고, 본인이 가장 재미있게 연구할 수 있는 분야를 관심을 가지고 꾸준히 연구하셨으면 좋겠습니다. 5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? 저는 현재 중앙대학교 생명과학과에 조교수로 재직하고 있으며, 유전체 역동학 연구실(Genome Dynamics Laboratory)을 운영하고 있습니다. 저희 연구실에서는 생쥐의 망막세포를 이용하여 세포의 핵 내에서 유전자들의 위치 변화가 유전자 발현과 어떠한 관련성이 있는지에 대해서 집중적으로 연구하고 있습니다. 이 분야는 후생생물학 내에서도 잘 알려지지 않은 새로운 개념으로, 본 가설의 검증을 위하여 저희 연구진들이 열심히 노력하고 있습니다. 저희가 주로 사용하는 연구 방법으로는 (1) 본 연구실에서 개발한 단일세포 분리방법(single cell collection)과 (2) 차세대 염기서열분석방법(NGS), (3) 유전자가위(CRISPR-Cas9)를 in vivo 망막 조직에 발현시켜 유전자의 기능을 분석하는 방법들을 종합적으로 활용하여, 유전자의 기능을 분석하고, 유전자 발현조절의 다차원적 네트워크를 구축하는 일들을 수행하고 있습니다. 앞으로 우리 연구실에서는 망막 신경세포들의 발생과 분화에 대한 연구모델을 바탕으로, 다른 조직이나 생명현상까지 적용이 가능한 보다 기초적이고 광범위한 연구를 수행하려는 계획을 가지고 있습니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들.... 지난 10년 동안 언제나 한결같이 함께해준 송미나 박사와, 예진, 우진 천사들에게 감사의 표현을 지면으로 전하며, 현재 "유전체 역동학 연구실"에서 큰 뜻을 이루기 위해 밤낮으로 열심인 실험실 식구들에게 고마운 마음을 전합니다.
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