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한빛사논문

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김재익
김재익Jae-Ick Kim

서울대학교

Nat. Neurosci., 14, 1447–1454 (2011) | Published online23 October 2011 | doi:10.1038/nn.2937 PI3Kγ is required for NMDA receptor–dependent long-term depression and behavioral flexibility

Abstract

Jae-Ick Kim1,10, Hye-Ryeon Lee1,10, Su-eon Sim1,2, Jinhee Baek1, Nam-Kyung Yu1, Jun-Hyeok Choi1, Hyoung-Gon Ko1, Yong-Seok Lee1, Soo-Won Park1, Chuljung Kwak1, Sung-Ji Ahn3, So Yoen Choi4, Hyun Kim4, Kyoung-Han Kim5, Peter H Backx5, Clarrisa A Bradley2, Eunjoon Kim6, Deok-Jin Jang7, Kyungmin Lee8, Sang Jeong Kim2,3, Min Zhuo2,5, Graham L Collingridge2,9 & Bong-Kiun Kaang1,2

1National Creative Research Initiative Center for Memory, Department of Biological Sciences, College of Natural Sciences, Seoul National University, Seoul, Korea. 2Department of Brain and Cognitive Sciences, College of Natural Sciences, Seoul National University, Seoul, Korea. 3Department of Physiology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea. 4Department of Anatomy, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea. 5Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada. 6National Creative Research Initiative Center for Synaptogenesis, Department of Biological Sciences, Korea Advanced Institute of Science and Technology, Daejeon, Korea. 7Department of Applied Biology, College of Ecology and Environment, Kyungpook National University, Sangju-si, Kyeongbuk, Korea. 8Department of Anatomy, School of Medicine, Kyungpook National University, Daegu, Korea. 9MRC Center for Synaptic Plasticity, School of Physiology and Pharmacology, Bristol, UK. 10These authors contributed equally to this work. Correspondence should be addressed to B.K.K.

Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) has been implicated in synaptic plasticity and other neural functions in the brain. However, the role of individual PI3K isoforms in the brain is unclear. We investigated the role of PI3Kγ in hippocampal-dependent synaptic plasticity and cognitive functions. We found that PI3Kγ has a crucial and specific role in NMDA receptor (NMDAR)-mediated synaptic plasticity at mouse Schaffer collateral.commissural synapses. Both genetic deletion and pharmacological inhibition of PI3Kγ disrupted NMDAR long-term depression (LTD) while leaving other forms of synaptic plasticity intact. Accompanying this physiological deficit, the impairment of NMDAR LTD by PI3Kγ blockade was specifically correlated with deficits in behavioral flexibility. These findings suggest that a specific PI3K isoform, PI3Kγ, is critical for NMDAR LTD and some forms of cognitive function. Thus, individual isoforms of PI3Ks may have distinct roles in different types of synaptic plasticity and may therefore influence various kinds of behavior.

논문정보

관련 보도자료

기억력과 학습능력 등 인지기능에 관여하는 새로운 물질 발견 면역과 심혈관계 질환 치료제의 주요 타깃(인산화 효소 PI3K감마)이 기억력과 학습능력 등(인지기능의 유연성)에도 관여한다는 새로운 사실이 국내 연구진에 의해 밝혀졌다. 서울대 강봉균 교수, 김재익, 이혜련 박사과정생이 주도하고, 민주오 교수(서울대 WCU뇌인지과학과, Min Zhuo), 콜린그릿지 교수(서울대 WCU뇌인지과학과, Graham Collingridge) 및 김상정 교수(서울대 WCU뇌인지과학과)가 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 오세정)이 추진하는 리더연구자지원사업(창의적연구)과 WCU(세계수준의 연구중심대학)육성사업의 지원을 받아 수행되었다. 이번 연구결과는 ‘Nature Neuroscience'지에 온라인(10월 24일)으로 게재되었다. (논문명 : PI3Kγ is required for NMDA receptor-dependent long-term depression and behavioral flexibility) 강봉균 교수 연구팀은 세포내 신호전달체계에 중요한 기능을 하는 인산화 효소(PI3K감마)가 기억과 학습의 기초과정(해마*의 장기 시냅스저하현상)뿐만 아니라, 학습능력과 판단력 등(인지기능의 유연성)을 조절하는 데에도 중요한 역할을 한다는 사실을 규명하였다. *) 해마(Hippocampus) : 대뇌의 양쪽 측두엽에 존재. 일화, 의미 기억 등 인지기능 담당 인산화 효소 PI3K의 한 종류인 PI3K감마(Phosphatidylinostol 3-kinase γ)는 지금까지 △심혈관계 △면역계 등에서만 발현되는 것으로 알려져, 이 효소를 타깃으로 한 면역과 심혈관계 질환 치료제가 활발히 개발되어 왔다. 그러나 뇌를 포함한 신경계에서 PI3K감마의 기능에 대한 연구는 거의 이루어지지 않고 있었다. 연구팀은 PI3K감마가 해마의 장기(Long-term) 시냅스저하현상(시냅스 가소성의 한 종류)과 인지기능의 유연성*에 관여한다는 사실을 발견하였다. *) 인지기능(인지행동)의 유연성이란, 자신이 처한 상황과 조건에 맞게 행동전략을 변경할 수 있는 능력(판단력 등)을 의미하는데, 과거 경험으로 학습된 기억과 의사결정에 얽매이지 않고 주변 환경의 변화에 따라 현재의 정보를 적극 이용하여 새로운 학습과 기억 및 의사결정을 하는 모든 인지능력을 말함. 강 교수팀은 PI3K감마가 제거된 생쥐와 PI3K감마를 억제하는 약물을 이용한 전기생리학, 생화학 및 동물 행동실험을 통해 이를 입증하였다. 특히 이번 연구는 인지기능의 조절과 관련된 분자메커니즘에 대한 이해의 폭을 넓히는데 중요한 단초를 제공하였다는 점에서 의미가 크다. 연구팀은 PI3K감마가 제거되었거나 PI3K감마 억제제를 사용한 생쥐가 기억과 학습의 기초과정능력이 떨어진다는 사실(생쥐의 해마에서 장기 시냅스저하현상이 손상됨)을 발견하였다. 또한 생화학적 실험에서는 PI3K감마 유전자가 제거된 생쥐에서 장기 시냅스저하 현상과 관련된 것으로 알려진 인산화효소(p38 MAPK)의 활성이 사라진 것을 확인하였고, 동물 행동실험에서는 PI3K감마가 제거된 생쥐의 학습능력과 판단력(인지행동의 유연성)이 감소되는 것을 발견하였다. 아울러 PI3K감마 유전자가 제거된 생쥐 해마의 신경세포에 PI3K감마 단백질을 주입하면, 기억과 학습의 기초능력이 회복(손상되었던 장기 시냅스저하 현상이 정상으로 회복)된다는 사실도 확인하였다. 강봉균 교수는 “이번 연구는 PI3K감마라는 인산화효소가 뇌를 비롯한 신경계의 고등 인지기능에 관여한다는 새로운 사실을 밝히고 인지기능의 유연성을 조절할 수 있는 분자메커니즘을 규명하여, 치매환자의 기억력 및 학습인지능력 향상과 심리적 외상후스트레스성 장애(PTSD) 등 치료제 개발에 새로운 가능성을 열었다”고 연구의의를 밝혔다. 1A: PI3K감마가 제거된 생쥐의 해마에서 장기 시냅스저하 현상(LTD)이 손상되어 있는 것을 관찰. 1B: 정상 쥐의 해마에 PI3K감마 억제약물(AS-605240)을 처리했을 때에도 장기 시냅스저하 현상이 손상되는 것을 확인함. 2A: PI3K감마가 제거된 생쥐의 경우 모리스 수중 미로(Morris water maze) 실험에서 안전도피대의 위치가 바뀌었을 때 바뀐 위치를 학습하는 능력이 떨어져 있는 것으로 나타남. 2B: PI3K감마가 제거된 생쥐의 경우 T자형 미로 실험에서 이전 보상물의 새로운 위치를 학습하는 능력이 정상쥐에 비해 떨어져 있는 것으로 나타남.
  • Bio통신원
  • 2011. 10. 24
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