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양원호
양원호Won Ho Yang

연세대학교

Nat. Cell Biol., Published online: 10 September 2006 Modification of p53 with O-linked N-acetylglucosamine regulates p53 activity and stability

Abstract

Won Ho Yang1, 2, Ji Eun Kim1, 2, Hyung Wook Nam2, 3, Jung Won Ju1, 2, Hoe Suk Kim1, 2, Yu Sam Kim2, 3, 4 & Jin Won Cho1, 2, 4

 

1  Department of Biology, Yonsei University, 134 Shinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul 120-749, Korea.

2  Protein Network Research Center, Yonsei University, 134 Shinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul 120-749, Korea.

3  Department of Biochemistry, Yonsei University, 134 Shinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul 120-749, Korea.

4  ProteomeTech, Yonsei Dairy Building, Seodaemun-gu, Seoul 120-749, Korea.

Correspondence should be addressed to Jin Won Cho

Post-translational addition of O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) to p53 is known to occur, but the site of O-GlcNAcylation and its effects on p53 are not understood. Here, we show that Ser 149 of p53 is O-GlcNAcylated and that this modification is associated with decreased phosphorylation of p53 at Thr 155, which is a site that is targeted by the COP9 signalosome, resulting in decreased p53 ubiquitination. Accordingly, O-GlcNAcylation at Ser 149 stabilizes p53 by blocking ubiquitin-dependent proteolysis. Our results indicate that the dynamic interplay between O-GlcNAc and O-phosphate modifications coordinately regulate p53 stability and activity.

논문정보

  • 형식Research article
  • 게재일2006년 09월 (BRIC 등록일 )
  • 연구진국내 연구진
  • 분야 생명과학 > 세포생물학
  • 피인용횟수120회 이상 인용된 논문 (상위피인용논문 등록일 2013-11-20)

관련 인터뷰

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 간단히 설명 1980년대 O-GlcNAc (O-linked N-acetylglucosamine) 이 발견된 이후로 많은 nucleus와 cytoslplasmic 내 존재하는 단백질들이 이 O-GlcNAc에 의하여 수식화 된다고 알려져 왔습니다. 이 O-GlcNAc은 단백질의 serine 또는 threonine 잔기에 수식화되어 transcription, translation, nuclear transport, protein stability, protein interaction 등 단백질의 기능에 중요한 역할을 한다고 알려져 있습니다. Tumor Suppressor p53은 핵과 세포질에 존재하는 단백질로서 apoptosis, cell cycle arrest, senescence 등의 다양한 세포 기작을 주관하고 있습니다. 이러한 p53은 세포가 DNA damage 등의 다양한 stress를 받게 되면 serine 또는 threonine의 hydroxyl group에 phosphorylation으로 수식화 된다고 알려져 있으며, 이러한 phosphorylation은 p53의 stability와 activity에 중요한 역할을 한다고 알려져 있습니다. phosphorylation 이외에도 p53은 O-GlcNAc으로 수식화 되어 있다고도 알려져 있습니다. 그러나 p53의 O-GlcNAc은 p53에 있어서 어떤 역할을 하는지, 수식화 되는 위치가 어디인지 거의 알려진 바가 없습니다. 본 연구의 목표는 세포 사멸 신호 전달과정에 관여하는 단백질 중 p53에 수식화되는 O-GlcNAc의 기능에 대해서 알아보고자 하는 것입니다. 본 연구에서는 mass spectrometry를 이용하여 p53의 149번째 serine 잔기에 O-GlcNAc이 수식화됨을 알아내었으며, 이 위치의 O-GlcNAc은 155번째 threonine 잔기의 phosphorylation을 감소시킴을 알아내었습니다. COP9 signalosome에 의하여 매개되는 155번째 threonine의 phosphorylation은 p53의 ubiquitination을 유도한다고 알려져 있습니다. 그러므로 우리는 p53의 149번째 serine의 O-GlcNAc이 p53의 ubiquitin 의존적 proteolysis를 부분적으로 저해하여 결과적으로 p53의 축적을 증가시킨다는 것을 알아내었습니다. 또한 149번째 serine은 COP9 signalosome에 의해 phosphorylation될 수 있습니다. 그러므로 본 연구는 p53단백질 상에 존재하는 O-GlcNAc과 O-phosphate 수식화 사이에서 일어나는 dynamic interplay를 보여주며, 아울러 당뇨 현상 중 하나인hyperglycemia와 같은 세포 내 O-GlcNAc이 증가될 수 있는 환경이 p53의 기능에 영향을 미칠 가능성을 보여주는 좋은 예라고 할 수 있습니다. - 연구과정에서 생긴 에피소드 Mass 결과를 얻기 위해 본 연구에 사용된 세포를 100mm 배양접시 기준으로 약 1000개 정도 모았습니다. 처음에 20개 정도부터 시작해서 점차 늘려 500개 정도로도 결과가 안 나왔습니다. 그 다음 1000개 해서 안 나오면 연구를 마무리 하려고 했는데, 원하던 결과가 나와서 교수님과 같이 흥분했던 기억이 납니다. '무식하면 용감하다'고 그 당시 세포를 대량으로 배양시킬 방법을 생각하지 못했던 점 때문에 지금 생각하면 시간이 조금 아깝습니다. 2. 현재 소속기관 또는 연구소에 관한 소개를 부탁 드립니다. 연세대학교 생명과학부 생물학과 당생물학 연구실은 국내 최초 당생물학 전공자이신 조진원 교수님 지도 하에 연구교수님 1명, 박사과정 학생 7명, 석사과정 학생 1명, 학부연구원 1명으로 구성되어 있습니다. 다양한 당생물학 분야 중에서 주로 기존에 알려져 왔던 glycosylation 과는 조금 다른, 현재까지 유일하게 핵과 세포질에서 monosaccharide로 수식화된다고 알려진 O-GlcNAc에 대하여 주로 proteomics 기법을 통하여 연구하고 있습니다. 더 자세한 것을 알고 싶으시면 연세대학교 생물학과 홈페이지 (http://biology.yonsei.ac.kr)에서 당생물학 연구실을 찾아주세요. 3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 힘들어도 연구활동 자체를 즐기고 자기 적성에 맞추려고 노력하는 것이 중요하다고 생각합니다. 하지만 연구활동을 즐기더라도 건강이 최고라 생각합니다. 그리고 영어 공부 많이 해야겠다는 생각도 갖고 있습니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 많은 경력이 있지도 않은 제가 후배님들에게 조언을 한다는 것이 우습지만, 짧지만 그래도 O-GlcNAc 분야를 먼저 접한 선배로서 '이 분야는 아직 모르는 것이 너무도 많다'라고 말씀 드리고 싶습니다. 비단 이 분야뿐 만이 아니더라도 앞으로 과학도가 되고자 하시는 후배님들에게 열심히 연구해서 자기 만족뿐 아니라 대한민국의 과학계의 위상을 더욱 높이도록 열심히 노력하자고 말씀 드리고 싶습니다. 5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? 현재 박사과정 8학기입니다. 아마도 9학기 마치면 졸업할 수 있을 듯 합니다. 남은 학위 과정뿐 아니라 졸업 후 새로운 분야를 찾기 전까지 현재 진행하고 있는 당뇨와 O-GlcNAc 과의 관계에 대해서 계속 연구하고자 합니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들.... 제가 가진 능력에 비해 너무도 큰 성과를 얻어 몸 둘 바를 모르겠습니다. 연구활동 하는데 항상 믿어주시고 지원을 아끼지 않으시는 조진원 교수님과 많은 가르침을 주신 다른 교수님들께 감사의 말씀 드립니다. 한 가족 같은 실험실 식구들 및 남형욱씨께도 감사의 말씀 드립니다. 사랑하는 가족들, 그리고 하루를 48 시간으로 지내도 늘 이해해주는 색시께도 감사의 말씀 드립니다. < Received for article September 17, 2006
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