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정혜진
정혜진Hye Jin Jung

연세대학교

J. Biol. Chem., First Published on February 9, 2010, doi: 10.1074/jbc.M109.087809 Terpestacin inhibits tumor angiogenesis by targeting UQCRB of mitochondrial complex III and suppressing hypoxia-induced ROS production and cellular oxygen sensing

Abstract

Hye Jin Jung1, Joong Sup Shim1, JiYong Lee1, Young Mi Song1, Ki Chung Park1, Seung Hoon Choi1, Nam Doo Kim2, Jeong Hyeok Yoon2, Paul T. Mungai3, Paul T. Schumacker3 and Ho Jeong Kwon1,*

1 Yonsei University, Korea, Republic of;
2 Equispharm Inc., Korea, Republic of;
3 Northwestern University, United States
* Corresponding author

Abstract
Cellular oxygen sensing is required for hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) stabilization, which is important for tumor cell survival, proliferation and angiogenesis. Here we find that terpestacin, a small molecule previously identified in a screen of microbial extracts, binds to the 13.4 kDa subunit (UQCRB) of mitochondrial Complex III, resulting in inhibition of hypoxia-induced ROS generation. Consequently, such inhibition blocks HIF activation and tumor angiogenesis in vivo, without inhibiting mitochondrial respiration. Overexpression of UQCRB or its suppression using RNA interference demonstrates that it plays a crucial role in the oxygen sensing mechanism that regulates responses to hypoxia. These findings provide a novel molecular basis of terpestacin targeting UQCRB of Complex III in selective suppression of tumor progression.

Drug action, Hypoxia, Mitochondria, Reactive oxygen species (ROS), Tumor metastases, Electron transport chain, Hypoxia-inducible factor, Terpestacin, Tumor angiogenesis, UQCRB of Complex III

Footnotes

Received November 24, 2009.
Accepted February 9, 2010.

논문정보

  • 형식Research article
  • 게재일2010년 02월 (BRIC 등록일 )
  • 연구진국내(교신)+국외 연구진
  • 분야 생명과학 > 생화학
  • 구분구・추천논문

관련 인터뷰

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드 본 논문은 화학유전체학 (chemical genomics) 기술을 이용하여 신규 천연 혈관신생저해제인 terpestacin의 세포 내 표적분자를 동정하고 세포 내 작용기전을 규명한 연구결과를 발표한 것입니다. Phage display 표적동정기술과 다양한 표적검증기술을 이용하여 terpestacin의 세포 내 결합단백질이 미토콘드리아 Complex III의 구성단백질인 UQCRB임을 성공적으로 동정하였고, 이러한 결합을 통해 미토콘드리아 Complex III의 O2 sensing 기능을 선택적으로 조절하여 저산소유도 전사인자 (hypoxia-inducible factor-1 )의 발현 및 안정성을 저해함으로써 암관련 혈관신생 (tumor angiogenesis)를 억제함을 밝혔습니다. 또한, UQCRB의 과발현 및 knock down 연구를 통해 UQCRB가 암관련 혈관신생 조절에 관여함을 새롭게 밝혀내었습니다. 본 연구 결과를 통해 동정된 UQCRB는 암치료 연구의 새로운 표적분자로 활용될 수 있으며, 신규 항암제 개발의 선도물질창출에 활용될 수 있을 것으로 기대합니다. 2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다. 저희 연세대학교 생명공학과 화학유전체학 연구실은 현재 박사과정 6명, 석사과정 2명, 학부생 2명, 그리고 연구교수로 재직하고 있는 저를 포함하여 총 11명이 권호정 교수님의 지도하에 열심히 연구에 매진하고 있는 정 많고 활기찬 곳입니다. 연구의 주요 주제는 생리활성 화합물을 이용하여 생체 내 단백질 및 유전체의 기능을 분석하는 화학유전체학 (chemical genomics) 연구를 통해 국제적으로 경쟁력 있는 유전체기능 연구 (functional genomics) 및 신약개발 기초연구의 수행을 목표로 하고 있습니다. 저희 연구실은 비록 그 역사가 10년 조금 넘었지만 다양한 관련분야에서 활발히 활동하고 있는 수 십 명의 석박사 인력과 연구원을 배출하였고, 지난 10년간 오믹스 기술을 활용하여 질환을 제어하는 화합물의 표적 단백질을 규명하고 기능을 해석하는 화학유전체/단백체학 연구를 국내외 연구자와 협력하여 발전시켜 왔습니다. 지금도 저희 연구실은 화학유전체학 연구분야의 발전을 위해 끊임없이 노력하고 있습니다. (연구실 홈페이지: http://www.kwoncglab.com) 3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람 제가 이 분야에서 연구를 해 온지도 10년이 넘었네요. 오랫동안 연구해오신 분들에 비할 바가 아니지만 짧지도 길지도 않은 이 기간 동안 연구를 하면서 다양한 희로애락을 경험한 것 같습니다. 이러한 경험들은 연구자로서의 저의 앞날에 밑거름이 될 것이라 생각합니다. 4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면? 제가 현재 이 분야에 있어서가 아니라 화학유전체학 이라는 학문은 한번에 두 마리의 토끼를 잡을 수 있는 참으로 매력적인 학문이라고 생각합니다. 생체 내 유전체의 기능을 규명할 수 있을 뿐만 아니라 동시에 신약개발을 위한 선도물질 발굴도 가능하기 때문입니다. 내 손으로 신약타겟이나 신약후보물질을 발굴해보고자 하는 욕심이 있으면서 끈기를 가지고 열심히 연구할 의지가 있는 분은 화학유전체학 연구에 도전해 보세요. 5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면? 현재는 화학유전체학 연구실에서 제가 진행하고 있는 연구들을 잘 마무리할 수 있도록 최선을 다할 것입니다. 그렇지만 그 동안 해왔던 관련연구 이외의 새로운 분야에도 도전해 보고 싶은 욕심이 있기 때문에 열린 마음으로 모든 분야에 관심을 가지려고 합니다. 6. 다른 하시고 싶은 이야기들.... 본 논문이 나오기 까지 정말 많은 분들의 도움을 받았습니다. 결코 저 혼자서는 해낼 수 없었습니다. 저에게 많은 가르침을 주시고 믿어주신 권호정 교수님께 진심으로 감사의 말씀을 드립니다. 그리고 논문에 직간접적으로 도움을 준 모든 분들께 고마움을 전합니다. 제가 연구에 집중할 수 있도록 신경 써주고 애정으로 지켜봐 준 저희 화학유전체학 연구실 식구들, 가족, 친구들에게도 사랑한다는 말을 전하고 싶습니다.
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