이혁진 (서울대학교 첨단융합학부 / 약학대학) | 한빛사논문 > 한빛사

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서울대학교 첨단융합학부 / 약학대학

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Exp. Mol. Med., 01 October 2026 | https://doi.org/10.1038/s12276-026-01854-5 Patient-derived teratomas as a humanized platform for dystrophin restoration by ex vivo cell therapy and in vivo base editing

Mihn Jeong Park¹, Hyeon-Bin Kim¹, Yuna Hwang², Yun-Jeong Kim¹, Ju-Chan Park¹, Ho-Kyun Lim¹, Yun-Gwi Park³, SungHwan Moon³, Hyukjin Lee^4,5* and Hyuk-Jin Cha^1,5*

¹College of Pharmacy, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
²College of Pharmacy, Ewha Womans University, Seoul, Republic of Korea.
³College of Biotechnology and Natural Resources, Chung-Ang University, Anseong, Republic of Korea.
⁴School of Transdisciplinary Innovations, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
⁵These authors jointly supervised this work: Hyukjin Lee, Hyuk-Jin Cha.

^*Corresponding authors: Hyukjin Lee and Hyuk-Jin Cha

Abstract

Cell and gene therapies hold great promise for treating monogenic disorders, yet their preclinical evaluation remains limited by the lack of scalable, human-specific models. Here we establish a patient-derived teratoma xenograft platform as a proof-of-concept system to evaluate ex vivo and in vivo therapeutic strategies for Duchenne muscular dystrophy (DMD). Teratomas generated from DMD patient-derived induced pluripotent stem cells contained mesodermal derivatives, including skeletal muscle-like tissue, enabling assessment of dystrophin restoration after therapeutic intervention. For ex vivo cell therapy, myogenic progenitors derived from adenine base editor-corrected induced pluripotent stem cells were transplanted into DMD teratomas, resulting in partial restoration of shorter dystrophin isoforms but not reproducible recovery of full-length Dp427m. For in vivo gene editing, local delivery of adenine base editor mRNA encapsulated in lipid nanoparticles induced dose-dependent editing and restoration of shorter dystrophin isoforms, including Dp71. Full-length, muscle-specific Dp427m was detected only in a subset of sequentially matured secondary teratomas with enriched muscle differentiation, indicating that myogenic maturation is a critical determinant of this therapeutic readout. Together, these findings support patient-derived DMD teratomas as an exploratory humanized platform for evaluating patient-specific gene correction and dystrophin isoform restoration, while highlighting the need for further optimization to reproducibly model full-length Dp427m recovery.

논문소개전체 설명

듀센 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD)은 dystrophin 단백질의 결핍으로 인해 골격근과 심근이 점진적으로 손상되는 대표적인 유전성 근육질환입니다. 최근 유전자 교정 기술의 발전으로 정밀한 치료 접근이 가능해지고 있지만, 실제 환자의 돌연변이와 인간 조직 환경을 동시에 반영하면서 치료 효과를 생체 내에서 평가할 수 있는 전임상 모델은 여전히 제한적입니다.

본 연구에서는 DMD 환자 유래 iPSC로부터 형성된 teratoma를 환자 고유의 유전적 변이를 유지하는 humanized in vivo platform으로 구축하고, 이를 이용해 ex vivo cell therapy와 in vivo base editing을 함께 평가하였습니다. 먼저 adenine base editor(ABE)를 이용해 DMD 환자 iPSC의 pathogenic mutation을 교정하고, gene-corrected iPSC로부터 분화한 심근세포와 골격근세포에서 full-length dystrophin인 Dp427m의 회복을 확인하였습니다. 또한 gene-corrected iPSC 유래 myogenic progenitor를 DMD teratoma에 이식하여 환자 유래 인간 조직 내에서 유전자 교정 세포치료의 적용 가능성을 평가하였습니다.

더 나아가 ABE mRNA와 sgRNA를 lipid nanoparticle(LNP)에 탑재하여 DMD patient-derived teratoma에 직접 투여함으로써 비바이러스성 in vivo base editing의 유효성을 검증하였습니다. ABE mRNA–LNP 투여량이 증가함에 따라 DMD 유전자 교정 효율이 증가하였고, 성숙된 secondary teratoma에서는 높은 수준의 editing이 관찰되었습니다. 특히 일부 muscle-enriched teratoma에서는 full-length Dp427m dystrophin의 회복까지 확인하였습니다.

Single-cell RNA sequencing 분석을 통해서는 높은 유전자 교정 효율뿐 아니라 myogenic maturation, 즉 표적 조직의 성숙도가 full-length dystrophin 회복과 밀접하게 연관되어 있음을 확인하였습니다. 이는 유전자치료의 성과가 단순한 editing efficiency뿐 아니라 치료가 이루어지는 조직의 상태에도 영향을 받을 수 있음을 보여줍니다.

본 연구는 환자 유래 인간 조직에서 유전자 교정 세포의 이식과 mRNA–LNP 기반 in vivo genome editing을 하나의 플랫폼에서 평가할 수 있음을 제시하였다는 점에 의의가 있습니다. 향후 다양한 DMD 돌연변이뿐 아니라 환자 맞춤형 세포·유전자치료제의 전달, 유전자 교정 및 단백질 회복을 평가하는 전임상 humanized platform으로 확장될 수 있을 것으로 기대합니다.

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