대사 안정성을 높인 D-아미노산 전구약물로 근감소증 치료의 가능성을 열다

근감소증은 노화에 따라 골격근의 양과 근력, 신체 수행능력이 함께 저하되는 질환입니다. 낙상과 골절, 대사질환 및 사망 위험을 증가시키지만, 현재 임상적으로 활용할 수 있는 약물치료법은 제한적입니다. 근육을 유지하려면 새로운 단백질을 만드는 합성 과정과 기존 단백질을 분해하는 과정 사이의 균형이 중요합니다. 이때 세포 내 영양 상태를 감지하여 단백질 합성을 조절하는 핵심 신호체계가 mTORC1입니다. 특히 필수아미노산인 류신(leucine)은 Sestrin2라는 영양 감지 단백질과 결합하여 mTORC1을 활성화하지만, 천연 L-류신은 체내에서 빠르게 대사되고 흡수 효율도 제한적이어서 충분하고 지속적인 약리효과를 얻기 어렵습니다.

본 연구에서는 이러한 한계를 극복하기 위해 D-leucine methyl ester hydrochloride(DLMEH)라는 새로운 전구약물을 설계했습니다. DLMEH에는 세 가지 약물설계 전략이 적용되었습니다. 첫째, L-류신을 D-입체이성질체로 전환하여 효소에 의한 분해 저항성을 높였습니다. 둘째, 메틸에스터화를 통해 세포막 투과성을 개선하고, 셋째, 염산염 형태로 제조하여 수용성과 제제화 가능성을 높였습니다. 즉, 류신이 지닌 근육 단백질 합성 촉진 기능은 유지하면서 체내 안정성과 전달 효율을 보완하려는 접근입니다. 종간 혈장 안정성 분석에서 DLMEH는 L-류신보다 현저히 연장된 반감기를 보였으며, 인간 혈장에서 가장 높은 안정성을 나타냈습니다.

DLMEH가 실제로 표적 단백질에 결합하는지는 표면 플라스몬 공명법(SPR), 시차주사 형광법(DSF), 등온 적정 열량계(ITC)라는 세 가지 상호보완적 생물물리학 기법으로 검증했습니다. 그 결과 DLMEH는 Sestrin2에 약 25–28 µM의 해리상수로 직접 결합했으며, 이는 천연 L-류신과 유사한 수준이었습니다. 또한 DLMEH는 Sestrin2와 GATOR2의 결합을 해제하고 Rag GTPase의 활성화와 mTORC1의 리소좀 이동을 유도했습니다. Sestrin2 발현을 siRNA로 억제하거나 mTOR 억제제인 rapamycin과 Torin1을 처리하면 DLMEH의 효과가 사라졌습니다. 이는 DLMEH가 비특이적으로 세포 성장을 자극하는 것이 아니라, Sestrin2–GATOR2–Rag–mTORC1 축을 통해 작용한다는 것을 보여줍니다.

사람 유래 일차 골격근 세포에서는 합성 글루코코르티코이드인 dexamethasone으로 근위축 환경을 조성한 뒤 DLMEH의 효과를 평가했습니다. Dexamethasone은 전체 단백질 합성을 약 46% 감소시켰지만, DLMEH 100 µM 처리는 억제된 단백질 합성을 58.2% 회복시키고 근관 직경의 감소도 완화했습니다. 특히 8배 높은 농도의 L-류신보다 우수한 회복 효과를 보여, 대사 안정성을 고려한 전구약물 설계가 실제 세포 효능 향상으로 이어질 수 있음을 확인했습니다. 이러한 효과는 서로 다른 세 명의 공여자로부터 얻은 근육세포에서 일관되게 관찰되었습니다.

동물실험에서는 dexamethasone으로 근위축을 유도한 흰쥐에 DLMEH를 14일간 투여했습니다. 고용량 DLMEH 투여군에서는 비복근 중량이 19.3% 회복되었고, 악력은 정상군의 90%, 트레드밀 지구력은 정상군의 85% 수준까지 보존되었습니다. 조직학적으로도 근섬유 단면적의 감소가 완화되었으며, 특히 glucocorticoid에 취약한 빠른 수축성 Type IIb 근섬유에서 뚜렷한 보호효과가 나타났습니다. 분자 수준에서는 S6K와 4E-BP1의 인산화가 증가한 반면, 근단백질 분해를 유도하는 MuRF1과 Atrogin-1은 감소했습니다. 따라서 DLMEH는 단백질 합성을 촉진하는 동시에 과도한 단백질 분해를 억제하는 이중 작용을 나타냈습니다.

RNA 염기서열 분석에서도 DLMEH는 dexamethasone에 의해 변화한 유전자 중 41.7%를 정상 방향으로 되돌렸습니다. 회복된 유전자군은 mTOR 신호전달, 리보솜 생성 및 산화적 인산화 경로에 집중되어 있었고, 단백질 분해와 관련된 경로는 억제되었습니다. 안전성 평가에서는 유전독성 및 hERG 심장독성 신호가 관찰되지 않았으며, 14일 반복투여 독성시험의 무독성량은 최고 시험용량인 2,000 mg/kg/day로 확인되었습니다.

본 연구는 단순한 아미노산 보충을 넘어, 영양 감지 단백질인 Sestrin2를 직접 표적화하는 근감소증 치료전략을 제시했다는 데 의의가 있습니다. 다만 현재 결과는 단기간의 dexamethasone 유도 근위축 모델과 정맥투여에 기반한 전임상 자료이므로, 자연노화 동물모델에서의 장기 효능과 안전성, 정상 근육에서의 영향 및 경구제형 개발을 추가로 검증해야 합니다. 그럼에도 표적 결합, 작용기전, 사람 근육세포 효능, 동물 약동학·약효 및 안전성을 단계적으로 연결한 이번 연구는 D-아미노산 기반 전구약물 설계가 근감소증의 새로운 약리학적 접근법이 될 가능성을 보여줍니다.

• 형식Research article
• 게재일2026년 09월 (BRIC 등록일 2026-09-14)
• 연구진국내 연구진
• 분야 의약학 > 약학