세포 내 콜레스테롤 항상성을 유지하기 위해서는 콜레스테롤의 합성과 흡수를 정교하게 조절하는 과정이 필요합니다. 이러한 과정에서 핵심적인 역할을 하는 단백질이 sterol regulatory element-binding protein 2 (SREBP-2)입니다. SREBP-2는 세포 내 콜레스테롤이 부족해지면 단백질 절단 과정을 거쳐 N-terminal fragment가 핵으로 이동하고, 콜레스테롤 합성 및 흡수에 관여하는 유전자들의 발현을 조절하는 전사인자로 잘 알려져 있습니다.

그동안 SREBP-2에 대한 연구는 주로 이러한 N-terminal fragment의 전사 조절 기능에 집중되어 왔습니다. 반면 SREBP-2가 절단되는 과정에서 함께 생성되는 C-terminal fragment에 대해서는 상대적으로 연구가 부족했습니다. 저희 연구팀은 이전 연구에서 SREBP-2 C-terminal fragment가 세포 내부에만 존재하는 것이 아니라 세포 외부로 분비될 수 있으며, 환자의 혈장과 세포 배양액에서도 검출될 수 있다는 사실을 보고한 바 있습니다. 이러한 결과를 바탕으로, SREBP-2 C-terminal fragment가 단순히 단백질 절단 과정에서 남겨지는 부산물이 아니라 스트레스 상황에서 특정한 생물학적 기능을 수행할 가능성에 주목하게 되었습니다.

먼저 이러한 가능성을 확인하기 위해 패혈증 동물 모델에서 SREBP-2 C-terminal fragment의 변화를 분석하였습니다. 그 결과 패혈증의 진행에 따라 폐, 간, 신장 조직에서 C-terminal fragment의 양이 증가하였으며, 특히 폐에서 뚜렷한 증가가 나타났습니다. 또한 혈액에서도 C-terminal fragment가 증가하는 것을 확인하였습니다. 이는 전신적인 스트레스 상황에서 SREBP-2 C-terminal fragment가 증가하고, 세포 외부로 방출될 가능성을 뒷받침하는 결과였습니다.

다음으로 SREBP-2 C-terminal fragment가 세포 내에서 어떤 단백질들과 상호작용하는지 확인하기 위해 단백질체 분석을 수행하였습니다. 그 결과 여러 후보 단백질 가운데 염증 및 선천면역 신호전달에 중요한 역할을 하는 interleukin-1 receptor-associated kinase 1 (IRAK1)에 주목하게 되었습니다. IRAK1은 IL-1 receptor 및 Toll-like receptor 신호전달 과정에서 중요한 매개 단백질로 알려져 있으며, 염증 반응뿐만 아니라 세포의 생존과 사멸에도 영향을 미칠 수 있는 단백질입니다.

추가적인 면역침강 분석을 통해 SREBP-2 C-terminal fragment와 IRAK1이 실제로 상호작용한다는 것을 확인하였으며, 구조 모델링과 분자 도킹 분석을 통해 두 단백질 사이의 결합 가능성을 예측하였습니다. 또한 세포 내 위치를 분석한 결과 두 단백질이 주로 세포질에서 함께 위치하는 것을 확인하였습니다. 이러한 결과는 기존에 콜레스테롤 대사와 관련된 단백질로 알려졌던 SREBP-2의 C-terminal fragment가 IRAK1과 직접적으로 연결될 수 있음을 보여주었습니다.

그렇다면 이러한 상호작용이 세포에서 어떤 기능을 나타낼까요?

저희는 SREBP-2 C-terminal fragment를 발현시킨 세포에서 세포사멸이 증가하는 것을 확인하였습니다. TUNEL 분석에서 SREBP-2 C-terminal fragment를 발현한 세포의 apoptosis가 뚜렷하게 증가하였으며, IRAK1 억제제를 처리하였을 때 이러한 세포사멸이 부분적으로 감소하였습니다. 또한 cleaved PARP와 cleaved caspase-9의 증가를 확인함으로써 SREBP-2 C-terminal fragment가 apoptosis-related signaling을 활성화할 수 있음을 확인하였습니다. 특히 IRAK1 억제에 의해 cleaved PARP가 감소하는 결과는 SREBP-2 C-terminal fragment에 의해 유도되는 세포사멸 과정에 IRAK1이 관여한다는 것을 뒷받침하였습니다.

추가적으로 저희는 SREBP-2 C-terminal fragment가 SARS-CoV-2의 accessory protein인 Orf3a와도 상호작용할 수 있음을 확인하였습니다. 이는 감염과 같은 병리적 스트레스 상황에서 생성되는 SREBP-2 C-terminal fragment가 세포 내부뿐만 아니라 세포 외부에서도 다양한 분자들과 상호작용하며 세포의 반응에 영향을 줄 가능성을 보여주는 결과입니다.

이번 연구를 통해 저희는 SREBP-2 C-terminal fragment가 스트레스 상황에서 증가하고 세포 외부로 분비될 수 있으며, IRAK1과의 상호작용을 통해 apoptosis를 유도하는 새로운 신호전달 인자로 기능할 수 있다는 사실을 제시하였습니다. 이는 지금까지 주로 콜레스테롤 항상성을 조절하는 전사인자로 이해되어 왔던 SREBP-2의 기능을 한 단계 확장하는 결과라고 생각합니다.

특히 하나의 전사인자가 단백질 절단을 통해 생성된 fragment의 형태로 기존의 전사 조절 기능과는 다른 역할을 수행할 수 있다는 점은 매우 흥미로운 부분입니다. SREBP-2 C-terminal fragment가 스트레스 상황에서 증가하고 혈액에서도 검출된다는 점을 고려하면, 이 fragment가 세포 내부에서 작용하는 것을 넘어 주변 세포에 신호를 전달하는 autocrine 또는 paracrine signaling mediator로 기능할 가능성도 생각해 볼 수 있습니다.

이번 연구는 콜레스테롤 대사, 염증 신호전달 및 세포사멸이라는 서로 다른 생물학적 과정이 SREBP-2 C-terminal fragment를 통해 연결될 수 있음을 제시했다는 점에서 의미가 있습니다. 앞으로 감염, 염증 및 다양한 조직 스트레스 상황에서 SREBP-2 C-terminal fragment가 어떠한 역할을 하는지, 그리고 이 경로가 실제 질환의 발생과 진행에 얼마나 중요한지를 규명한다면 SREBP-2에 대한 새로운 생물학적 이해뿐만 아니라 관련 질환의 새로운 치료 표적을 발굴하는 데에도 도움이 될 것으로 기대합니다.

이번 연구를 수행하면서 기존에 잘 알려진 단백질이라고 하더라도 우리가 아직 충분히 이해하지 못한 영역이 존재하며, 익숙한 생물학적 현상을 새로운 관점에서 바라보는 것이 새로운 발견으로 이어질 수 있다는 점을 배울 수 있었습니다. 앞으로도 대사와 세포 신호전달의 연결고리를 중심으로 질환의 새로운 기전을 규명하고, 이를 실제 치료 전략으로 연결할 수 있는 연구를 이어가고자 합니다.

• 형식Letter
• 게재일2026년 03월 (BRIC 등록일 2026-08-20)
• 연구진국내 연구진
• 분야 생명과학 > 분자생물학