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정수정Soo-Jung Jung

경북대학교, 대전대학교

J. Extracell. Vesicles, Aug 2026, 15 (8) | https://doi.org/10.1002/jev2.70350 Neutrophils Promote Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease Through Extracellular Vesicle-mediated Lipid Transfer

Sanjeeb Shrestha¹, Soo-Jung Jung^1,3, Seong-Min Lim¹, Yu-Bin Lee^1,2, Hyeung-Wook Shin¹, Hoyul Lee⁴, Hee-Kyung Jin^5,6, Jae-Sung Bae^1,5,6, Jae-Han Jeon^4,7, Lai Guan Ng^8,9,10, Chang-Won Hong¹

¹Department of Physiology, School of Medicine, Kyungpook National University, Daegu, South Korea
²Safety & Health Team, Kyonggi University, Suwon, Republic of Korea
³Department of Anatomy, College of Korean Medicine, Daejeon University, Daejeon, South Korea
⁴Research Institute of Aging and Metabolism, Kyungpook National University, Daegu, South Korea
⁵Department of Laboratory Animal Medicine, College of Veterinary Medicine, Kyungpook National University, Daegu, South Korea
⁶KNU Alzheimer’s disease Research Institute, Kyungpook National University, Daegu, South Korea
⁷Department of Internal Medicine, School of Medicine, Kyungpook National University, Kyungpook National University Chilgok Hospital, Daegu, South Korea
⁸School of Medicine, Westlake University, Hangzhou, China
⁹Shanghai Immune Therapy Institute, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine Affiliated to Renji Hospital, Shanghai, China
¹⁰Department of Microbiology and Immunology, National University of Singapore (NUS), Singapore, Singapore

Sanjeeb Shrestha, Soo-Jung Jung, and Seong-Min Lim contributed equally to this work.
Correspondence: Chang-Won Hong

Abstract

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) and metabolic dysfunction-associated steatohepatitis are leading causes of chronic liver disease, yet the contribution of neutrophils to early hepatocellular lipid accumulation remains poorly understood. Here, we investigated the role of neutrophils in hepatic lipid deposition during early MASLD development. Neutrophils acquired extracellular fatty acids (FAs) via FATP2 and CD36 and stored them as triglycerides (TGs). These lipid-laden neutrophils (LNs) did not utilize FAs for energy production or lipid mediator synthesis but instead transferred lipid cargo to hepatocytes through extracellular vesicles (EVs). Neutrophil-derived EVs were enriched with TGs and lipid metabolism-regulating microRNAs, augmenting TG accumulation in hepatocytes. Peripheral neutrophils isolated from high-fat diet-fed mice exhibited a lipid-laden phenotype, and adoptive transfer of LNs and EVs derived from LNs increased hepatic fat accumulation in recipient mice. In patients with MASLD, circulating neutrophils showed lipid droplet accumulation with increased TGs and enrichment of lipid-associated miRNAs while plasma EVs were also enriched with TGs and lipid-associated miRNAs. Single-cell RNA sequencing of peripheral immune cells identified a neutrophil subpopulation characterized by enhanced lipid-handling and EV-related gene expression. These findings identify neutrophil-mediated lipid transfer via EVs as a mechanistic link between innate immune activation and hepatic lipid accumulation during early MASLD.

논문소개전체 설명

대사이상관련 지방간질환 (MASLD)에서 간세포 내 지질 축적은 지방조직 유래 유리지방산, 간 내 de novo lipogenesis, 식이 지방 섭취 등 기존에 알려진 경로를 통해 이루어진 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 호중구 (Neutrophil)이 지방을 획득하고 이를 세포외소포체 (extracellular vesicle)의 형태로 간세포에 전달하는 새로운 지질 운반 경로를 규명하였다.
호중구는 CD36 및 FATP2를 통해 세포 외 지방산을 흡수하고 이를 중성지방 (TG)의 형태로 저장하는 지방함유 호중구 (Lipid-laden neutrophils, LNs)로 분화한다. LNs은 흡수한 지방산을 에너지 대사 및 지질 매개체 합성에 사용하지 않고, 세포외소포체를 통해 간세포로 전달한다. BODIPY-PA를 이용한 지방산 추적 실험을 통해 지방세포 → 호중구 → 간세포로의 순차적 지방산 이동을 증명하였다. LNs 유래 세포외소포체는 TG 및 지질 대사 조절 miRNA가 풍부하며, 간세포의 지방산 흡수, TG합성, 지질체 (lipid droplet) 형성 관련 유전자 발현을 증가시켰다. 고지방식이 마우스에서 호중구 제거시 간내 지질 축적이 유의하게 감수하였으며, LNs 유래 세포외소포체 투여를 통해 간지질 축적이 회복되는 것을 확인하였다. MASLD 환자 말초혈액 호중구에서도 지질체 축적 및 TG 증가, 지질관련 miRNA 증가가 관찰되었으며, 단일세포전사체 분석을 통해 지질대사 및 세포외소포체 생성 관련 전사 프로그램이 활성화된 호중구 아집단이 MASLD 환자에서 증가되었음을 확인하였다.
본 연구를 통해 호중구 세포외소포체 매개 지질 전달 기전이 MASLD 초기 간내 지방 축적에 기여하는 것을 규명하여, 선천성 면역세포 활성화와 간 대사 이상을 연결하는 새로운 축을 제시한다.

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