진원종 (University of Wisconsin-Madison) | 한빛사논문 > 한빛사

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University of Wisconsin-Madison

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Cancer Immunol. Res., Jul 08 2026, | https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-25-1475 In situ vaccination, low-dose targeted radionuclide therapy, and immune checkpoint inhibition eradicate poorly immunogenic metastatic tumors in murine cancer models

Trishna Debnath¹⁺, Won Jong Jin ¹⁺, Ravi B Patel ², Peter M Carlson ³, Md Mahfuzur Rahman ⁴, Tracy J Berg ¹, Caroline P Kerr ¹, Rene Welch Schwartz⁵, Yujuan Wang ¹, Meredith Hyun ¹, Irene M Ong ⁵, Jamey P Weichert ⁵, Reinier Hernandez ⁵, Paul M Sondel⁵, Zachary S Morris ^1*

¹University of Wisconsin-Madison Madison, Wisconsin United States.
²UPMC Hillman Cancer Center Pittsburgh, Pennsylvania United States.
³Emory University Atlanta, Georgia United States.
⁴University of Wisconsin-Madison Madison United States.
⁵University of Wisconsin-Madison Madison, WI United States.

⁺These authors contributed equally to the work.
^*Corresponding Author

Abstract

Focal radiotherapy can provide an in situ vaccine (ISV) effect that may prime adaptive antitumor immunity, which can be augmented by combination with intratumoral immune adjuvants and systemic immune checkpoint inhibition. However, propagation of an antitumor immune response is not consistently achieved in metastatic disease. Delivery of low-dose targeted radionuclide therapy (TRT) can promote clonal expansion and propagation of antitumor immune responses. Therefore, in this study, we combined dual immune checkpoint blockade (DCP; anti-PD-L1 and anti-CTLA-4) with ISV (focal radiotherapy with intratumoral injection of tumor-specific monoclonal antibody and IL2) to prime and low-dose TRT to propagate antitumor immunity. C57BL/6 mice were engrafted with a primary and secondary tumor, and intravenously injected with tumor cells to model advanced metastatic disease. Mice with poorly immunogenic, syngeneic MOC2 head and neck squamous cell carcinomas or B78 melanomas received monotherapy or double or triple combinations of: low-dose TRT; DCP; and primary tumor-targeted ISV. When compared to dual or monotherapies, TRT+DCP+ISV eradicated bulky well-established tumors, prevented development of lung metastases from circulating tumor cells, and extended survival (p< 0.01). TRT+DCP+ISV conferred tumor-specific immune memory, enabling uniform rejection of tumor re-engraftment. TRT+DCP+ISV activated innate and adaptive immune response in the primary and secondary tumors. Overall, these data highlight TRT+DCP+ISV as a promising approach to prime and propagate antitumor immunity and promote response to checkpoint inhibition.

논문소개전체 설명

본 연구는 치료하기 어려운 다발성 종양 보유 및 전이 모델에서 효과적인 종양 표적 치료법을 연구한 논문입니다. 면역반응성이 낮고 전이가 잘 유발되는 두경부 편평상피암 세포 또는 피부암 세포를 이용하여 양측성 종양 보유 실험용 쥐(Bilateral tumor-bearing mouse)를 제작하였고, 동시에 암세포를 정맥주사하여 폐 전이가 유도되는 과정에서 본 연구에 소개된 복합치료법(Combination therapy)이 암세포의 진행을 효과적으로 억제하는지 실험하였습니다. 이 논문 연구는 2023년에 소개되었던 국소적 종양 치료(In situ vaccination therapy; ISV)를 모티브로, 한쪽 종양의 치료가 치료를 받지 않은 다른 쪽 종양의 성장도 둔화시킴을 밝혔으나 완전 치료(Complete response) 까지는 유도하지 못했기에 이를 극복하기 위한 추가적인 치료가 효과적인지 연구하게 되었습니다.  

국소종양은 항원이 과발현된 종양(EGFR+ 또는 GD2+)을 사용하여 항원 표적 항체 치료가 가능하도록 했고, 정맥주사용 종양은 해당 항원이 결여된 모세포(antigen-deficient parental cell)를 사용하여 환자에서 발생하는 항원 변이(antigen mutation)로 촉진된 암전이를 재현하고자 하였습니다. 양측 종양 중 한쪽 종양에 인터류킨-2, 항원 표적 항체, 그리고 외부 빔 방사선 치료인 ISV를 시행하여 국소종양 성장 억제와 항종양 면역반응을 유도하고, 추가적으로 주사형 표적 방사선 치료(Targeted radionuclide therapy; TRT)와 이중면역관문억제제(Dual immune checkpoint inhibitor; DCP)를 사용하여 암전이 억제능을 평가하였습니다.

ISV+TRT+DCP 조합치료는 단일 또는 이중 조합치료에서는 볼 수 없었던 완전소실률(Complete response rate)이 전체 실험용 쥐에서 67~86%로 나타나 양측 국소종양을 소실시켰으며, 폐전이 또한 효과적으로 억제함을 관찰하였습니다. 완전 치료된 실험용 쥐에 암세포를 다시 주입했을 때 종양 성장이 억제됨을 확인하였고, 혈액 내 T세포의 activity와 비장에서의 효과기 기억 T세포(Effector memory T cell)가 증가했음을 관찰하였습니다. ISV 치료를 받지 않은 다른 쪽 종양에서 RNA 시퀀싱을 수행한 결과, ISV+TRT+DCP 조합 치료는 항원 제시(antigen presentation) 관련 유전자 발현이 종양 내에서 증가함을 보여주었고, 암세포에서 MHC I 발현이 증가했음을 유세포 분석으로 확인하였습니다. RNA 시퀀싱에서 ISV+TRT+DCP 치료로 Th1/2 T 세포의 시그널이 증가함을 확인하였고, CD4+ T 세포를 치료 중 제거했을 때 항암 효과가 약화됨을 관찰하였습니다.

본 연구에서는 한쪽 종양에 대한 ISV 치료가 전신성 면역 반응(systemic immune response)을 증가시켜 치료를 받지 않은 종양에서도 종양 성장 둔화를 보였던 기존 관찰에서 TRT와 DCP의 추가 치료 조합이 더욱 증대된 항암 효과를 유도함을 제시합니다. 이는 TRT에 의한 다중 종양 표적에서 종양의 항원제시 증가가 필요함을 보여주고, 또한 DCP에 의한 면역세포의 탈진을 억제하여 면역반응을 증가시켜야 다발성 종양 및 전이에 대한 항암효과를 기대할 수 있음을 보여줍니다.

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