이재혁 (Stanford University School of Medicine) | 한빛사논문 > 한빛사

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Stanford University School of Medicine

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Jul 14 2026, 123 (28) | https://doi.org/10.1073/pnas.2530907123 Dopamine-driven mitochondrial reverse electron transport in immune cells mediates gut-brain ROS signaling during sleep deprivation

Yan Zhang^a,b,1, Jae-Hyuk Lee^b,1, Ziqi Yu^a,c, Yinrui Tao^a, Suman Rimal^b, Yanzi He^b, Lei Lv^d, Bingwei Lu^b,2, and Yong Ping^a,2

^aBio-X Institutes, Key Laboratory for the Genetics of Developmentaland Neuropsychiatric Disorders (Ministry of Education), Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China;
^bDepartment of Pathology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305;
^cDepartment of Molecular and Cellular Biology, University of California, Berkeley, CA 94720; and
^dMinistry of Education, Key Laboratory of Metabolism and Molecular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China

¹Y.Z. and J.-H.L. contributed equally to this work.
²To whom correspondence may be addressed.

Abstract

Sleep deprivation (SD), together with inevitable stress inherent to conventional SD protocols, can induce oxidative stress and inflammation, thereby increasing the risk of premature death. However, the source and signaling pathways underlying reactive oxygen species (ROS) generation remain unclear. Here, we demonstrate that both mechanical and thermogenetic SD, along with possible stress induced by both protocols, lead to initial ROS accumulation in Drosophila gut subregions, including the proventriculus (PV) and PV-resident hemocytes, via upregulation of dopamine (DA) biosynthesis. Intriguingly, DA acts unconventionally by activating mitochondrial reverse electron transfer (RET), presumably through modifying interactions between the respiratory complex I proteins NDUFV1 and NDUFS3. RET-ROS elicits hemolymphatic IMD/Relish-mediated antibacterial defense. However, during chronic SD, downregulation of the Drosophila APOE/D ortholog Neural Lazarillo promotes the recruitment of hemocytes to the central brain and, together with this process, leads to widespread neuronal ROS accumulation in an Alzheimer's disease (AD) fly model. Inhibiting RET or hemocytic DA levels extends the survival of animals under chronic SD. Our work reveals DA-driven RET-ROS in innate immune cells during SD, highlights the pivotal role of a gut-innate immune-brain crosstalk in mediating the effect of SD manipulation on aging and AD pathogenesis, and suggests ways to lessen the consequence of SD, a profound health issue in modern society.

논문소개전체 설명

이번 연구는 2020년 하버드 대학교 Rogulja 교수 연구팀이 발표한 Cell지 논문에서 영감을 받아 시작되었습니다. 해당 논문에서 가장 흥미로웠던 점은 수면 결핍(Sleep deprivation, SD) 시 활성산소(ROS)가 뇌가 아닌 장(Gut)에서 먼저 축적된다는 사실이었습니다. 이에 저희 연구팀은 수면 결핍과 장 내 활성산소 축적 사이를 매개하는 신호전달 체계나 신경펩타이드가 무엇인지 규명하고자 연구를 진행하였습니다.

먼저 초파리 모델을 이용해 수면 결핍 시 장 내 활성산소가 어느 부위에 먼저 축적되는지 관찰한 결과, 전장(Foregut)과 중장(Midgut)이 만나는 지점인 전위(Proventriculus, PV)에서 활성산소가 가장 먼저 증가하는 것을 확인했습니다. 또한 노화된 초파리나 알츠하이머 질환 모델 초파리에서는 장뿐만 아니라 뇌에서도 수면 결핍에 따른 활성산소 축적이 나타났습니다.
이후 뇌와 장 조직을 대상으로 전사체 분석(RNA-seq) 및 KEGG 경로 분석을 수행한 결과, 타이로신(Tyrosine) 대사 관련 유전자들의 발현이 특이적으로 증가함을 발견했습니다. 타이로신 대사의 대표적 산물인 도파민(Dopamine)은 수면 및 대사 조절과 밀접한 관련이 있음이 알려져 있습니다. 실제로 도파민 합성 관련 효소들의 발현 농도를 확인해 보니 유의미하게 증가해 있었습니다.
흥미롭게도 장 조직 중 전위(PV) 부위에는 초파리의 혈구 세포이자 면역 세포인 혈구(Hemocyte)가 위치해 있었으며, 이 세포들이 도파민 합성 효소(TH) 양성 반응을 보였습니다. 나아가 혈구 세포 특이적으로 TH 효소 발현을 억제하자 전위 부위의 활성산소 축적이 감소하는 것을 확인했습니다.
다음으로 수면이 결핍된 초파리의 장에서 미토콘드리아 관련 지표들이 대조군과 유의미하게 달라짐을 확인했으며, 특히 저희 연구실이 주목하고 있는 전자전달계(Electron transport chain) 관련 지표에서 큰 차이가 나타났습니다. 이를 바탕으로 역전자전달(Reverse electron transport, RET)을 억제하는 약물인 CPT를 수면 결핍 초파리에게 섭취시킨 결과, 활성산소 축적과 수명 감소 현상이 유의미하게 완화되었습니다.
분자 단위의 기전을 살피고자 미토콘드리아 복합체 I(Complex I)의 하위 단백질인 NDUFV1과 NDUFS3의 발현량 및 상호작용을 분석했습니다. 세포 모델과 초파리 혈액 분석을 통해, 도파민이 NDUFV1의 발현을 조절하고 NDUFS3와의 상호작용을 감소시키며, 약물 CPT가 이러한 현상을 다시 회복시킨다는 것을 증명했습니다.
더 나아가, 알츠하이머 질환 모델 초파리에서는 수면 결핍에 따른 뇌 내 활성산소 축적이 혈구 세포(Hemocyte)를 뇌로 유도함과 동시에 Pirk 단백질 발현을 감소시켜 뇌 면역 체계를 과활성화시킨다는 점을 밝혀냈고, 이 역시 역전자전달계를 억제했을 때 표현형이 완화됨을 확인했습니다.
최근 다른 연구 그룹들에서 교세포(Glia) 내 과도한 지질 방울(Lipid droplet) 축적이 활성산소 증가 및 신경퇴행으로 이어진다는 보고가 있었습니다. 이러한 관점에 착안하여, 질환 모델 초파리에서 관찰된 수면 결핍 유도성 뇌 활성산소 축적이 지질 운반 유전자와 관련이 있는지 조사했습니다. 신경세포 특이적 지질 운반 유전자인 NLaz와 교세포 특이적인 GLaz 중, 특히 NLaz가 이 현상과 밀접한 관련이 있었습니다. 신경세포 내 NLaz를 과발현시켰을 때 수면 결핍 후 알츠하이머 질환 모델에서 보이던 뇌 활성산소 축적이 완화되고 생존율 역시 회복되었습니다.

결론적으로 본 연구는 수면 결핍(SD)으로 인한 산화 스트레스가 단순한 국소적 현상이 아니라, 장내 혈구 세포(Hemocyte)에서의 도파민 매개 역전자전달(RET) 활성화에서 시작되어 뇌 신경세포로 확산되는 '계층적(Hierarchical) 축적 과정'임을 규명하였습니다. 이는 장-선천성 면역-뇌 축(Gut-innate immune-brain crosstalk)이 수면 결핍에 따른 노화 및 알츠하이머 병리 진행에 중대한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 나아가 본 연구에서 밝혀낸 장내 초기 ROS 유발 기전과 뇌 신경 손상의 핵심 상위 인자인 NLaz는, 향후 현대 사회의 주요 건강 문제인 수면 결핍으로 인한 신경퇴행성 질환을 예방하고 치료하는 데 있어 매우 중요한 연구 및 치료 표적이 될 것으로 기대합니다.

논문정보

형식Research article
게재일2026년 07월 (BRIC 등록일 2026-07-10)
연구진국외 연구진
분야 생명과학 > 신경생물학

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