남은주 (Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, DGIST) | 한빛사논문 > 한빛사

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남은주Eunju Nam

Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, DGIST

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Nucleic Acids Res., Jun 22 2026, 54 (12) gkag600 | https://doi.org/10.1093/nar/gkag600 Multivalent interactions mediate SNAIL transcription factor stimulation of the nucleosome deacetylase activity of the CoREST complex

Eunju Nam^1,2,3,4, Manuel Osorio Valeriano⁵, Zhipeng A. Wang^1,2,6, Samuel D. Whedon^1,2, Hanjie Jiang^1,2,7,8, Maggie Xinran Zhang^1,2, Sarah DuBois-Coyne^1,2, Ishraq A. Haque^1,2, Jennifer Jiang^1,2, Jennifer Ferreira^1,2, Lucas Farnung^5,9, Kwangwoon Lee^1,2,10,*, Philip A. Cole^1,2,*

¹Division of Genetics, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, United States
²Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, United States
³Department of Physics and Chemistry, Daegu Gyeongbuk Institute of Science and Technology (DGIST), Daegu 42988, Republic of Korea
⁴Center for Basic Science, DGIST, Daegu 42988, Republic of Korea
⁵Department of Cell Biology, Blavatnik Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, United States
⁶Desai Sethi Urology Institute & Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL 33136, United States
⁷Institute of Medical Physiology, Chinese Institutes for Medical Research, Beijing 100069, China
⁸School of Basic Medical Sciences, Capital Medical University, Beijing 100069, China
⁹Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase MD 20815, United States
¹⁰Division of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy, College of Pharmacy, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, United States

^∗To whom correspondence should be addressed. : Philip A. Cole
^*Correspondence may also be addressed to Kwangwoon Lee.

Abstract

SNAIL is a transcription factor that plays a role in development and cancer. SNAIL contains an N-terminal SNAG domain that is a high-affinity ligand for the histone substrate binding lysine-specific demethylase 1 (LSD1). SNAIL also contains a C-terminal zinc finger domain that binds to DNA E-box sequences. SNAIL and related transcription factor family members are known to recruit LSD1-containing protein complexes to specific sites in chromatin to regulate gene expression. LSD1 can form a multiprotein complex with histone deacetylase 1 (HDAC1) and CoREST scaffolding protein (LHC). In this study, we use a purified system to analyze the role of SNAIL in modulating nucleosome deacetylation by the LHC complex. We find that SNAIL enhances nucleosome deacetylase activity of the LHC complex at multiple histone H3 sites through multivalent interactions. Enhanced nucleosome deacetylation is dependent on SNAIL's SNAG and zinc finger domains. Unexpectedly, we find that SNAIL-stimulated nucleosome deacetylation by LHC also involves interactions of the nucleosome histone acidic patch, including histone H2A acidic residues. Modeling and mutagenesis experiments suggest that this acidic patch could engage a basic patch in the disordered segment of LSD1. Together, these findings reveal how a transcription factor can influence a cascade of molecular recognition events to regulate chromatin structure.

논문소개전체 설명

유전자 발현은 전사인자(transcription factor)가 특정 DNA 서열을 인식하는 과정뿐 아니라, 히스톤 화학 변형과 크로마틴 구조 변화에 의해 정교하게 조절된다. 특히 상피-간엽 전이를 유도하는 전사인자인 SNAIL은 발생 과정과 암의 전이에서 중요한 역할을 수행하며, 후성유전학적 조절 인자를 동원하여 표적 유전자의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다. SNAIL은 N-말단의 SNAG 도메인을 통해 히스톤 탈메틸화 효소인 lysine-specific demethylase 1(LSD1)에 높은 친화도로 결합하며, LSD1 inhibitor로 작용할 수 있다. 또한 C-말단의 zinc finger 도메인을 이용해 DNA의 E-box 서열을 인식한다. 체내에서 LSD1은 CoREST와 histone deacetylase 1(HDAC1)과 함께 LSD1–HDAC1–CoREST(LHC) 복합체를 형성할 수 있으며, HDAC1에 의한 히스톤 탈아세틸화는 전사 억제를 유도한다. 그러나 SNAIL이 LHC 복합체의 탈아세틸화 효소 활성을 어떠한 분자적 기전으로 조절하는지는 명확히 밝혀지지 않았다.

본 연구에서는 단백질 반합성을 적용해 제작한 아세틸화 뉴클레오솜을 이용하여, SNAIL이 LHC 복합체의 뉴클레오솜 탈아세틸화 활성에 미치는 영향을 규명하였다. 이를 통해 SNAIL이 단순히 LHC를 염색질로 모집하는 역할을 넘어, 복합체의 효소 활성을 직접 증가시키는 조절 인자임을 밝혔다. 효소 활성 분석 결과, SNAIL은 뉴클레오솜에서 히스톤 H3의 여러 아세틸화 부위(H3K9ac, H3K18ac, H3K27ac 등)에 대한 LHC의 탈아세틸화 반응을 촉진하였다. SNAG 영역이 변이된 SNAIL 또는 DNA 결합 능력이 저해된 SNAIL C-말단 변이체에서는 이러한 활성 증가가 크게 감소하여, SNAG 도메인을 통한 LSD1 결합과 zinc finger를 통한 DNA 인식이 모두 필요함을 입증하였다.

특히 본 연구의 중요한 발견은 SNAIL에 의한 활성 증진이 단순히 SNAG-LSD1 및 zinc finger-DNA 상호작용만으로 설명되지 않는다는 점이다. 뉴클레오솜 표면에 위치한 histone acidic patch(H2A/H2B가 형성하는 음전하 표면)를 변이시키자 SNAIL에 의한 탈아세틸화 촉진 효과가 현저히 감소하였다. 이는 acidic patch가 SNAIL-LHC 복합체의 기능에 필수적인 추가 결합 부위임을 시사한다. 특히 AlphaFold 기반 모델링 및 생화학 실험을 통해 연구진은 LSD1의 유연한 N-말단에 존재하는 arginine-rich basic patch가 뉴클레오솜의 acidic patch와 상호작용할 가능성을 제시하였다. 나아가, 연구진은 cryo-EM 연구를 통해 LHC-SNAIL-뉴클레오솜 복합체 형성 시 HDAC1이 히스톤 H4 주변에 존재할 수 있음을 보여주었다.

이를 종합하면, SNAIL은 SNAG–LSD1 결합, zinc finger–DNA 결합, 그리고 LSD1 basic patch–nucleosome acidic patch 상호작용이 동시에 작용하는 다가(multivalent) 분자 인식을 통해 LHC 복합체의 뉴클레오솜 탈아세틸화 활성을 극대화한다는 새로운 작동 원리를 제시하였다. 즉, 전사인자는 단순히 후성유전학적 효소를 표적 위치로 모집하는 역할에 그치지 않고, 염색질과 효소 사이의 다중 상호작용을 조절하여 효소 활성 자체를 변화시키는 적극적인 조절 인자로 기능할 수 있음을 보여준다.  본 연구는 전사인자, 크로마틴, 그리고 후성유전학적 효소 사이의 복합적인 상호작용을 분자 수준에서 규명했다는 점에서 의의가 크다. 특히 EMT와 암 전이 과정에서 핵심적인 역할을 하는 SNAIL-LHC 축의 작동 원리를 이해하는 데 중요한 단서를 제공하며, 향후 SNAIL-LSD1 상호작용이나 뉴클레오솜 acidic patch를 표적으로 하는 새로운 항암 치료 전략 개발에도 기초 자료로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

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