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경희대학교

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Phytomedicine, Available online 23 June 2026 | https://doi.org/10.1016/j.phymed.2026.158490 Cannabidiol induces apoptosis and autophagy via STAT3 and NF-κB inhibition and synergistically enhances paclitaxel efficacy in non-small cell lung cancer

Na Young Kim^1†, Young Yun Jung ^1†, Min Hee Yang ¹, Jae-Young Um^1,2, Gautam Sethi ³, Kwang Seok Ahn^1,2

¹Department of Science in Korean Medicine, Kyung Hee University, 24 Kyungheedae-ro, Dongdaemun-gu, Seoul 02447, Republic of Korea
²Kyung Hee Institute of Convergence Korean Medicine, Kyung Hee University, 24 Kyungheedae-ro, Dongdaemun-gu, Seoul 02447, Republic of Korea
³Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore 117600

^†These authors contributed equally to this study.
Corresponding authors: Dr. Gautam Sethi, Kwang Seok Ahn

Abstract

Background
Non-small cell lung cancer (NSCLC) remains a leading cause of cancer-related mortality worldwide, driven in part by persistent activation of pro-survival pathways such as STAT3 and NF-κB.

Aim
Cannabidiol (CBD), a non-psychoactive phytocannabinoid, has emerged as a potential anti-cancer agent; however, its mechanisms in NSCLC remain incompletely defined. In particular, CBD has not been systematically investigated for its ability to simultaneously suppress both constitutive and inducible STAT3/NF-κB activation, while coordinating apoptosis and autophagy in NSCLC. Furthermore, its role as a chemosensitizer in combination with paclitaxel remains to be validated in vivo.

Methods
Human NSCLC cell lines (A549, PC9, and H1299) were treated with cannabidiol (CBD), alone or in combination with paclitaxel. Apoptosis and autophagy were evaluated via caspase-3/7 activity, Western blotting, and immunocytochemistry. The effects of CBD on STAT3 and NF-κB signaling were assessed using EMSA, luciferase reporter assays, and nuclear translocation analysis. Anti-tumor efficacy was further validated in a xenograft mouse model.

Results
Here, we demonstrate that CBD reduced cell viability in NSCLC cells (A549 and PC9), while showing less cytotoxicity in normal lung fibroblasts. Mechanistically, CBD induced apoptosis and autophagy and suppressed STAT3 and NF-κB activation at the levels of phosphorylation, nuclear localization, and transcriptional activity. These effects were also observed in inducible signaling models using IL-6–stimulated H1299 cells. Importantly, CBD enhanced the efficacy of paclitaxel, a commonly used chemotherapeutic agent, by synergistically inducing apoptosis and autophagy and further suppressing STAT3/NF-κB signaling. In a xenograft mouse model, CBD treatment significantly reduced tumor growth without affecting body weight, and combination therapy with paclitaxel led to the most pronounced tumor suppression. Tumor tissue analyses confirmed that CBD downregulated phosphorylated STAT3 and p65, reduced proliferation marker Ki-67, and increased expression of cleaved PARP, LC3 II, and other cell death-associated proteins.

Conclusion
Our findings provide preclinical evidence that CBD exerts potent anti-tumor activity in NSCLC by coordinating inhibition of oncogenic signaling and activation of programmed cell death pathways. To our knowledge, this study provides evidence that CBD concurrently inhibits STAT3 and NF-κB signaling, affecting both constitutive and inducible activation in NSCLC, and enhances paclitaxel efficacy in vivo, thereby establishing a novel mechanistic and translational basis for its therapeutic potential. These results support the therapeutic effect of CBD as a potential adjuvant in lung cancer treatment.

논문소개전체 설명

본 연구는 비소세포폐암에서 cannabidiol(CBD)의 항암 효과와 그 작용기전을 규명하고자 수행되었습니다. 비소세포폐암은 폐암의 주요 유형으로, 기존 항암치료에도 불구하고 치료 저항성과 재발이 중요한 문제로 남아 있습니다.

연구진은 비소세포폐암 세포주와 동물모델을 이용하여 CBD가 암세포 생존에 관여하는 STAT3 및 NF-κB 신호를 억제하는지 분석하였습니다. 그 결과 CBD는 폐암 세포의 생존율을 감소시키고, 세포사멸과 자가포식을 유도하였으며, STAT3와 NF-κB 신호 활성을 억제하는 것으로 확인되었습니다.

또한 CBD를 기존 항암제인 paclitaxel과 병용했을 때 단독 처리보다 더 강한 항암 효과가 나타났습니다. 동물모델에서도 CBD와 paclitaxel 병용군에서 종양 성장이 가장 효과적으로 억제되었습니다.

본 연구는 CBD가 비소세포폐암에서 주요 생존 신호를 조절하고 기존 항암제의 효과를 높일 수 있음을 제시한 전임상 연구입니다. 향후 추가 연구를 통해 CBD의 항암 보조제로서의 활용 가능성을 검토할 수 있을 것으로 기대됩니다.

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폐암은 전 세계적으로 암 사망의 주요 원인 중 하나이며, 그중 비소세포폐암은 전체 폐암의 대부분을 차지합니다. 최근 표적치료제와 면역항암제의 발전에도 불구하고, 진행성 비소세포폐암에서는 치료 저항성, 재발, 약물 독성 등의 문제가 여전히 남아 있습니다. 따라서 기존 항암제의 효과를 높이면서 암세포 생존 신호를 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 보조 치료 후보물질을 찾는 연구가 필요합니다.

본 논문은 대마 식물 유래 비향정신성 성분인 cannabidiol, 즉 CBD가 비소세포폐암에서 항암 활성을 나타내는지, 그리고 기존 항암제인 paclitaxel의 효과를 높일 수 있는지를 조사한 연구입니다. CBD는 THC와 달리 향정신성 작용이 거의 없는 성분으로 알려져 있으며, 여러 암종에서 세포사멸, 자가포식, 염증 조절과 관련된 효과가 보고되어 왔습니다. 그러나 비소세포폐암에서 CBD가 어떤 분자 신호를 통해 작용하는지, 특히 암세포 생존과 치료 저항성에 관여하는 STAT3 및 NF-κB 신호를 동시에 조절할 수 있는지는 충분히 규명되지 않았습니다.

연구진은 A549, PC9, H1299 비소세포폐암 세포주와 정상 폐 섬유아세포를 이용하여 CBD의 세포독성, 세포사멸, 자가포식 유도 효과를 분석하였습니다. 그 결과 CBD는 A549와 PC9 폐암 세포의 생존율을 농도 의존적으로 감소시켰으며, 정상 폐 섬유아세포에서는 상대적으로 낮은 독성을 보였습니다. 이는 CBD가 암세포에 더 선택적으로 작용할 가능성을 시사합니다.

기전 분석에서는 CBD가 암세포의 생존을 돕는 STAT3와 NF-κB 신호를 억제하는 것으로 나타났습니다. 구체적으로 CBD 처리 후 STAT3와 NF-κB p65의 인산화, 핵 내 이동, 전사 활성 등이 감소하였고, 동시에 cleaved PARP, cleaved caspase-3와 같은 세포사멸 표지자 및 LC3-II, Atg7, Beclin-1 등 자가포식 관련 표지자가 증가하였습니다. 쉽게 말해, CBD는 암세포가 살아남기 위해 사용하는 주요 신호 회로를 낮추고, 암세포가 스스로 죽거나 분해되는 방향으로 세포 내 균형을 바꾸는 역할을 한 것입니다.

또한 본 연구는 염증성 사이토카인 IL-6로 STAT3/NF-κB 신호를 인위적으로 활성화한 H1299 세포 모델에서도 CBD의 효과를 확인하였습니다. IL-6는 암 미세환경에서 종양 생존과 염증 신호를 강화할 수 있는 인자입니다. CBD는 IL-6에 의해 유도된 STAT3 활성화와 NF-κB p65의 핵 내 이동을 억제하였으며, 이 조건에서도 세포사멸과 자가포식을 증가시켰습니다. 이는 CBD가 단순히 기저 상태의 암세포뿐 아니라, 염증성 자극으로 생존 신호가 강화된 조건에서도 항암 활성을 보일 수 있음을 보여줍니다.

특히 중요한 결과는 CBD와 paclitaxel 병용 효과입니다. Paclitaxel은 비소세포폐암 치료에 사용되는 대표적인 항암제 중 하나이지만, 단독 사용 시 치료 저항성과 독성 문제가 발생할 수 있습니다. 본 연구에서 CBD와 paclitaxel을 함께 처리했을 때, 단독 처리보다 폐암 세포 사멸이 더 강하게 유도되었고, 조합지수 분석에서도 상승효과가 확인되었습니다. 병용 처리군에서는 STAT3와 NF-κB 신호가 더욱 억제되었으며, 세포사멸 및 자가포식 관련 표지자가 뚜렷하게 증가하였습니다.

동물실험에서도 이러한 결과가 재현되었습니다. A549 세포를 이식한 폐암 xenograft 마우스 모델에서 CBD 단독 처리와 paclitaxel 단독 처리는 모두 종양 성장을 억제하였고, 두 물질을 병용한 군에서 가장 강한 종양 억제 효과가 관찰되었습니다. 또한 실험 기간 동안 체중 감소가 뚜렷하게 나타나지 않았고, 급성 독성 평가에서 간·신장 기능 지표의 유의한 이상도 관찰되지 않았습니다. 종양 조직 분석에서도 병용 처리군은 p-STAT3, p-NF-κB p65, Ki-67 발현이 감소하고, cleaved PARP와 LC3 발현이 증가하여 세포실험에서 확인한 기전과 일치하는 결과를 보였습니다.

종합하면, 본 연구는 CBD가 비소세포폐암에서 STAT3와 NF-κB라는 두 가지 핵심 생존 신호를 동시에 억제하고, 세포사멸과 자가포식을 유도함으로써 항암 효과를 나타낼 수 있음을 제시합니다. 또한 CBD가 paclitaxel의 항암 효과를 강화할 수 있다는 전임상 근거를 제공하였다는 점에서 의미가 있습니다. 다만 본 연구는 세포 및 동물모델을 기반으로 한 연구이므로, 실제 환자 치료에 적용되기 위해서는 향후 약물 농도, 투여 경로, 안전성, 병용요법의 임상적 유효성을 검증하는 후속 연구가 필요합니다. 그럼에도 본 논문은 CBD를 비소세포폐암 치료 보조제로 활용할 수 있는 가능성과 그 분자생물학적 근거를 제시했다는 점에서 학술적·중개연구적 가치가 있습니다.