김성훈 (경희대학교 한의과대학) | 한빛사논문 > 한빛사

한빛사논문

조회152

경희대학교 한의과대학

CV File

Int. J. Biol. Sci., Published 2026-6-10, 22 (11) | https://doi.org/10.7150/ijbs.133080 Targeting QRICH1 suppresses epithelial-mesenchymal transition and tumor growth in liver cancer through the Connexin43/USP1 mediated Snail1 stabilization

Su-Yeon Park ¹, Bum-Sang Shim ¹, Bonglee Kim ¹, Sung-Hoon Kim ^{1 *}

¹Cancer Molecular Targeted Herbal Research Laboratory, College of Korean Medicine, Kyung Hee University, 1 Hoegi-dong, Dongdaemun-gu, Seoul 02447, South Korea.

^*Corresponding author: correspondence to Sung-Hoon Kim

Abstract

Although glutamine-rich protein 1 (QRICH1) has been implicated in endoplasmic reticulum stress-associated epithelial-mesenchymal transition (EMT), its mechanistic role in liver cancer progression remains unclear. QRICH1 expression was analyzed in public datasets and clinical liver cancer specimens. Gain- and loss-of-function approaches were performed to assess proliferation, migration, invasion, and EMT signaling in vitro, and tumorigenicity was evaluated using a xenograft mouse model. QRICH1 was significantly overexpressed in liver cancer tissues with poor clinical outcomes. QRICH1 silencing markedly suppressed cell proliferation, migration, invasion, and EMT, accompanied by decreased Snail1 and ZEB1 expression and restoration of Connexin43 (GJB1). Co-immunoprecipitation and immunofluorescence analyses demonstrated that QRICH1 physically interacted and colocalized with Snail1 and USP1. Molecular docking further supported stable binding interfaces among these proteins. Ubiquitination and cycloheximide chase assays revealed that QRICH1 enhanced Snail1 protein stability through USP1-mediated deubiquitination. Functionally, QRICH1 suppressed gap junction intercellular communication, consistent with reduced Connexin43 expression, but not Connexin26 and Connexin32. In vivo, QRICH1 knockdown significantly inhibited tumor growth and reduced the expression of USP1, Snail1, PCNA, VEGF, and N-cadherin, while increasing E-cadherin and Connexin43. Collectively, these findings identify QRICH1 as a key oncogenic regulator that promotes liver cancer progression by stabilizing Snail1 via USP1-dependent deubiquitination and disrupting Connexin43-mediated gap junction signaling.

논문소개전체 설명

본 논문은 Glutamine-rich protein 1 (QRICH1) 유전자의 Connexin43/Snail1 및 USP1/Snail1 signaling 조절을 통한 간암 촉진 기전을 규명하였다.

QRICH1은 상피–중간엽 전이 (epithelial–mesenchymal transition, EMT) 과정에서 소포체 스트레스 (Endoplasmic reticulum stress)를 유도하는 것으로 알려져 있으나, 간암에서의 기능적 역할은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 간암 (LIHC)에서 QRICH1이 Snail1 조절을 통해 암의 촉진과 전이를 유도한다는 사실을 실험적으로 증명하였다.

간암 환자의 TCGA 데이터를 분석한 결과, QRICH1 발현이 높을수록 환자의 생존율이 유의하게 감소하였다. 정상 간 세포와 간암 세포에서 QRICH1의 발현을 비교하였을 때에도 Huh7과 SK-Hep1을 비롯한 간암 세포에서 QRICH1의 발현이 현저히 증가하였고, 이는 QRICH1이 간암의 악성화와 밀접하게 관련되어 있음을 시사한다.

QRICH1의 기능을 확인하기 위해 간암 세포에서 QRICH1의 발현을 억제한 결과, 암세포의 증식과 이동 능력이 줄어들었으며 Next-generation sequencing (NGS) 분석을 통해 EMT 및 침윤 관련 핵심 인자인 SNAI1의 발현이 크게 감소함을 확인하였다.

특히 QRICH1이 감소한 세포에서는 세포 간 연결(Gap junction)을 담당하는 Connexin43의 발현이 증가하였고, 세포 형태 역시 전이성이 높은 길쭉한 형태에서 정상 상피세포와 유사한 둥근 형태로 변화하는 양상을 보였다. 이것은 암세포가 전이에 유리한 상태(EMT)에서 정상 세포와 유사한 상태(MET)로 전환되었음을 의미한다.

또한 본 연구에서는 QRICH1이 Connexin43/Snail1 axis 뿐만 아니라, USP1이라는 탈유비퀴틴화 단백질의 발현을 증가시켜 Snail1의 분해를 억제한다는 새로운 분자 기전을 제시하였다. 즉, QRICH1은 USP1-Snail1 축을 통해 Snail1의 안정성을 유지하고 결과적으로 암세포의 침윤과 전이를 촉진한다.

QRICH1 발현을 지속적으로 억제하는 shQRICH1 세포를 이용한 동물실험에서도 QRICH1 억제는 종양의 성장과 EMT 관련 단백질의 발현 감소로 이어졌으며 종양 크기를 현저히 줄이는 효과를 나타냈다.

종합하면, 본 연구는 QRICH1이 간암 세포의 증식과 전이를 촉진하는 핵심 조절 인자임을 규명하였으며 QRICH1을 새로운 간암 치료 표적으로 제안하였다.

논문정보