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Small, May 24 2026, | https://doi.org/10.1002/smll.73944 Virtual Overlay Staining With Plasmonic Oligomer Metasurface

Doeun Kim¹, Juhwan Kim¹, Jiyeong Ma¹, Gyurin Kim¹, JuHyeong Lee¹, So Young Yoon², Youngsoo Jun², Young Min Song^3,4, Hyeon-Ho Jeong^1,4,5

¹Department of Electrical Engineering and Computer Science, Gwangju Institute of Science and Technology, Gwangju, Republic of Korea
²Department of Life Sciences, Gwangju Institute of Science and Technology, Gwangju, Republic of Korea
³School of Electrical Engineering, Korea Advanced Institute of Scienceand Technology, Daejeon, Republic of Korea
⁴GIST Inno CORE AI-Nano Convergence Institute For Early Detection of Neurodegenerative Diseases, Gwangju Institute of Science and Technology, Gwangju, Republic of Korea
⁵Department of Semiconductor Engineering, Gwangju Institute of Science and Technology, Gwangju, Republic of Korea

Doeun Kim and Juhwan Kim contributed equally to this work.
Correspondence: Young Min Song, Hyeon-Ho Jeong

Abstract

We here present a label-free virtual staining technique using plasmonic oligomer metasurfaces fabricated through a scalable, lithography-free method. This approach enables morphological analysis of cells with enhanced colorful contrast based on refractive index differences between the cells and their surrounding medium. Unlike conventional methods that rely on molecular dyes and regularly patterned plasmonic structures, our technique employs electrostatic nanoparticle assembly to rapidly create oligomeric plasmonic arrays across an entire wafer. These oligomers provide far-reaching optical near-field enhancement, exceeding 30 nm, approximately 10 times greater than that provided by monomeric nanoparticles, allowing for the visualization of cellular components located above the cellular membrane. This advancement not only simplifies the imaging process but also opens new avenues for label-free cellular imaging, offering significant potential for broader applications in biological imaging and diagnostics.

논문소개전체 설명

세포를 관찰하기 위해서는 일반적으로 헤마톡실린-에오신(H&E)과 같은 염색 과정을 거쳐야 한다. 그러나 이러한 염색은 수 시간 이상의 복잡한 전처리 과정이 필요하며, 세포의 원래 상태를 변화시킬 수 있다는 한계가 있다.
본 연구에서는 나노입자를 거울 위에 집적한 플라즈모닉 메타표면(plasmonic metasurface) 을 이용하여 세포를 염색하지 않고도 세포 내부 구조를 시각화하는 가상 오버레이 염색(virtual overlay staining) 기술을 제안하였다. 특히, 나노입자들이 개별적으로 존재하는 대신 서로 응집된 플라즈모닉 올리고머(plasmonic oligomer) 구조를 형성하도록 설계하여, 공간 상 침투 깊이를 기존 대비 크게 확장하였다. 이를 통해 세포막 너머에 위치한 세포질, 핵, 미토콘드리아 및 지질 방울(lipid droplets)과 같은 세포 내부 구성 요소를 굴절률 차이에 기반하여 실시간으로 구분할 수 있음을 확인하였다. 또한 기존 나노리소그래피 공정 없이 전기적 자기조립 공정을 이용하여 웨이퍼 크기의 메타표면을 수 분 내에 제작함으로써 대면적 생산 가능성도 입증하였다.
이번 연구는 형광염색이나 분자 표지 없이도 세포 내부 구조를 관찰할 수 있는 새로운 이미징 플랫폼을 제시하며, 향후 라이브 셀 이미징, 세포 표현형 분석, 병리 진단 및 AI 기반 디지털 병리 분야로의 확장 가능성을 보여준다.

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