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Dinh-Huy NguyenDinh-Huy Nguyen
전남대학교 의과대학
Theranostics, 2026-5-29;16(13):7139-7159. | doi:10.7150/thno.129698
A clinically translatable, irreversibly attenuated Salmonella strain as a next-generation adjuvant for checkpoint immunotherapy
Dinh-Huy Nguyen1,2,3, Sung-Hwan You4, Khuynh Van Nguyen1,5, Phuong Thi-Minh Nguyen1, Hien Thi-Thu Ngo1,5,7, Khang Vuong Tran1,5, Thanh Quang Tran8, Miryoung Song6, Yeongjin Hong1,4,5,8*, Jung-Joon Min1,2,3,4,5*
1Institute for Molecular Imaging and Theranostics, Chonnam National University, Hwasun, Jeonnam 61469, Republic of Korea.
2Department of Nuclear Medicine, Chonnam National University Medical School and Hwasun Hospital, Hwasun, Jeonnam 61469, Republic of Korea.
3Institute of Biomedical Science, Hwasun Chonnam National University Hospital, Gwangju 61469, Republic of Korea.
4CNCure Co., Ltd., Hwasun, Jeonnam 58128, Republic of Korea.
5Department of Biomedical Science (BrainKorea21 Plus), Chonnam National University Graduate School, Gwangju 61469, Republic of Korea.
6Department of Bioscience and Biotechnology, Hankuk University of Foreign Studies, Yongin, Republic of Korea.
7Department of Biochemistry, Hanoi Medical University, No 1, Ton That Tung St., Dong Da, Hanoi 100000, Vietnam.
8Department of Microbiology and Immunology, Chonnam National University Medical School, Gwangju 61469, Republic of Korea.
*Corresponding authors: Jung-Joon Min and Yeongjin Hong
1Institute for Molecular Imaging and Theranostics, Chonnam National University, Hwasun, Jeonnam 61469, Republic of Korea.
2Department of Nuclear Medicine, Chonnam National University Medical School and Hwasun Hospital, Hwasun, Jeonnam 61469, Republic of Korea.
3Institute of Biomedical Science, Hwasun Chonnam National University Hospital, Gwangju 61469, Republic of Korea.
4CNCure Co., Ltd., Hwasun, Jeonnam 58128, Republic of Korea.
5Department of Biomedical Science (BrainKorea21 Plus), Chonnam National University Graduate School, Gwangju 61469, Republic of Korea.
6Department of Bioscience and Biotechnology, Hankuk University of Foreign Studies, Yongin, Republic of Korea.
7Department of Biochemistry, Hanoi Medical University, No 1, Ton That Tung St., Dong Da, Hanoi 100000, Vietnam.
8Department of Microbiology and Immunology, Chonnam National University Medical School, Gwangju 61469, Republic of Korea.
*Corresponding authors: Jung-Joon Min and Yeongjin Hong
Abstract
Rationale: The immunosuppressive tumor microenvironment (TME) remains a major barrier to the efficacy of immune checkpoint blockade (ICB) therapy, underscoring the need for strategies that can safely reprogram the TME to enhance cancer immunity.
Methods: Here, we developed CNC018, a clinically translatable Salmonella typhimurium (SL) strain designed to reprogram the TME and potentiate responses to ICB. CNC018 was constructed using the ppGpp-defective Salmonella strain (SL∆ppGpp, ΔrelA/ΔspoT deletion) as a genetic backbone, with the additional deletion of Salmonella pathogenicity island 1 and 2 (SPI-1 and SPI-2), which are essential for host cell invasion and intracellular survival. These modifications effectively eliminated the risk of virulence restoration.
Results: CNC018 exhibited markedly reduced intracellular invasiveness, was rapidly cleared from non-tumor tissues, and displayed a 2.2-fold higher median lethal dose compared with SL∆ppGpp. Preferentially accumulating within tumors, CNC018 inhibited both primary and metastatic tumor growth in murine, human, and patient-derived xenograft models. CNC018 also induced tumor-derived damage-associated molecular patterns, which activated DCs and tumor-specific CD8⁺ T cells through the TLR4-NF-κB, JAK-STAT-IRF1, and NLRP3 inflammasome signaling pathways. Flow cytometry and single-cell RNA-sequencing revealed that CNC018 dramatically modulated immune checkpoint expression in the TME and tumor-draining lymph nodes, upregulating PD-L1 on tumor cells and dendritic cells and CTLA-4 on regulatory T cells, while downregulating PD-1 on effector T cells. This checkpoint modulation sensitized tumors to anti-PD-L1 and anti-CTLA-4 therapy, achieving synergistic tumor eradication and inducing durable, tumor-specific T-cell memory against tumor rechallenge.
Conclusions: CNC018 represents a promising next-generation bacterial adjuvant with strong translational potential to safely enhance ICB efficacy in clinical cancer therapy.
Methods: Here, we developed CNC018, a clinically translatable Salmonella typhimurium (SL) strain designed to reprogram the TME and potentiate responses to ICB. CNC018 was constructed using the ppGpp-defective Salmonella strain (SL∆ppGpp, ΔrelA/ΔspoT deletion) as a genetic backbone, with the additional deletion of Salmonella pathogenicity island 1 and 2 (SPI-1 and SPI-2), which are essential for host cell invasion and intracellular survival. These modifications effectively eliminated the risk of virulence restoration.
Results: CNC018 exhibited markedly reduced intracellular invasiveness, was rapidly cleared from non-tumor tissues, and displayed a 2.2-fold higher median lethal dose compared with SL∆ppGpp. Preferentially accumulating within tumors, CNC018 inhibited both primary and metastatic tumor growth in murine, human, and patient-derived xenograft models. CNC018 also induced tumor-derived damage-associated molecular patterns, which activated DCs and tumor-specific CD8⁺ T cells through the TLR4-NF-κB, JAK-STAT-IRF1, and NLRP3 inflammasome signaling pathways. Flow cytometry and single-cell RNA-sequencing revealed that CNC018 dramatically modulated immune checkpoint expression in the TME and tumor-draining lymph nodes, upregulating PD-L1 on tumor cells and dendritic cells and CTLA-4 on regulatory T cells, while downregulating PD-1 on effector T cells. This checkpoint modulation sensitized tumors to anti-PD-L1 and anti-CTLA-4 therapy, achieving synergistic tumor eradication and inducing durable, tumor-specific T-cell memory against tumor rechallenge.
Conclusions: CNC018 represents a promising next-generation bacterial adjuvant with strong translational potential to safely enhance ICB efficacy in clinical cancer therapy.
논문소개전체 설명
암 면역치료의 가장 큰 한계 중 하나는 종양이 만들어내는 면역억제적 환경입니다. 면역관문억제제(immune checkpoint blockade, ICB)는 일부 환자에서 놀라운 치료 효과를 보이지만, 많은 암에서는 종양 주변 환경이 면역세포의 활성을 억제하기 때문에 충분한 효과를 내지 못합니다. 따라서 최근 암 면역치료 분야에서는 종양미세환경(tumor microenvironment, TME)을 면역활성화 상태로 바꾸어 면역관문억제제의 효과를 높이는 전략이 중요한 연구 주제로 떠오르고 있습니다.
본 연구에서는 이러한 문제를 해결하기 위해 새로운 항암 박테리아인 CNC018을 개발하였습니다. CNC018은 기존의 약독화 살모넬라 균주인 SLΔppGpp를 기반으로 만들어졌으며, 여기에 살모넬라의 병원성과 관련된 핵심 유전자 군집인 SPI-1과 SPI-2를 추가로 제거하였습니다. SPI-1과 SPI-2는 살모넬라가 숙주세포를 침입하고 세포 내에서 생존하는 데 필수적인 역할을 하는데, 이를 완전히 제거함으로써 병원성이 다시 회복될 가능성을 원천적으로 차단하였습니다. 그 결과 CNC018은 세포 침입 능력이 크게 감소하였고, 종양 이외의 정상 조직에서는 빠르게 제거되었으며, 기존 균주보다 안전성이 더욱 향상된 것으로 나타났습니다.
CNC018은 종양 조직에 선택적으로 축적되는 특성을 보였으며, 다양한 동물실험 모델에서 우수한 항암효과를 나타냈습니다. 마우스 종양 모델뿐 아니라 인간 암세포 이식 모델과 환자유래종양(PDX) 모델에서도 원발 종양과 전이 종양의 성장을 효과적으로 억제하였습니다.
연구진은 CNC018이 단순히 종양에 증식하는 것에 그치지 않고 종양미세환경을 적극적으로 변화시킨다는 사실도 확인하였습니다. CNC018이 종양 내에서 증식하면서 종양세포에 손상을 유발하면 HMGB1, ATP, calreticulin과 같은 손상연관분자(DAMPs)가 방출됩니다. 이러한 신호는 수지상세포(dendritic cell)를 활성화시키고 종양 특이적인 CD8⁺ T 세포의 면역반응을 유도합니다. 이 과정에서 TLR4-NF-κB 경로, JAK-STAT-IRF1 경로, 그리고 NLRP3 inflammasome 경로가 활성화되어 종양에 대한 면역반응이 증폭되었습니다.
특히 주목할 만한 결과는 CNC018이 종양미세환경 내 면역관문 분자의 발현 양상을 크게 변화시켰다는 점입니다. 종양세포와 수지상세포에서는 PD-L1 발현이 증가하였고, 조절 T세포에서는 CTLA-4 발현이 증가한 반면, 실제 종양을 공격하는 효과 T세포에서는 PD-1 발현이 감소하였습니다. 이러한 변화는 종양이 면역관문억제제에 더욱 민감하게 반응할 수 있는 상태를 만들어 주었습니다.
실제로 CNC018과 anti-PD-L1 또는 anti-CTLA-4 항체를 병용하였을 때 종양 제거 효과가 현저하게 증가하였으며, 단독 치료에서는 얻기 어려운 강력한 시너지 효과가 관찰되었습니다. 더욱 중요한 것은 치료 후 동일한 종양세포를 다시 주입하였을 때에도 종양이 성장하지 않았다는 점입니다. 이는 CNC018이 단순한 종양 억제를 넘어 장기간 지속되는 종양 특이적 면역기억을 형성하였음을 의미합니다.
종합하면, CNC018은 안전성이 크게 향상된 차세대 항암 박테리아로서 종양미세환경을 면역활성화 상태로 재구성하고 면역관문억제제의 효과를 증강시키는 능력을 가지고 있습니다. 이러한 결과는 CNC018이 향후 암 환자에서 면역관문억제제와 병용하여 치료 효과를 높일 수 있는 유망한 임상 후보물질임을 시사합니다. 특히 "면역적으로 차가운(cold) 종양"을 "면역적으로 뜨거운(hot) 종양"으로 전환하여 면역치료 반응성을 높인다는 점에서 차세대 암 면역치료 플랫폼으로서의 발전 가능성을 보여주고 있습니다.
논문정보
- Research article
- 2026년 05월 (BRIC 등록일 2026-06-02)
- 국내(교신)+국외 연구진
- 의약학 > 종양의학
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