임준형 (강원대학교, 숙명여자대학교) | 한빛사논문 > 한빛사

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강원대학교, 숙명여자대학교

Nat. Commun., 26 May 2026 | https://doi.org/10.1038/s41467-026-73252-4 Discovery of a KLHL41 Ligand for Muscle Specific Protein Degradation

Junhyeong Yim^1,2,3,14, Jaeseok Lee^1,2,4,14, Solbi Kim^1,2,4,14, Jieun Choi^5,14, Soyoung Yoon⁶, Hana Cho^6,7, Sunbin Jung⁶, GaYeon Yoo^8,9, Sanghee Lee^8,9, Hankum Park^6,7,10, Juyong Lee^5,11,12,13 & JongminPark^1,2,4

¹Department of Chemistry, Kangwon National University, Chuncheon, Republic of Korea.
²Multidimensional Genomics Research Center, Kangwon National University, Chuncheon, Republic of Korea.
³Division of Biological Sciences, Sookmyung Women’s University, Seoul, Republic of Korea.
⁴Institutef or Molecular Science and Fusion Technology, Kangwon National University, Chuncheon, Republic of Korea.
⁵Department of Molecular Medicine and Biopharmaceutical Sciences, Graduate School of Convergence Science and Technology, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
⁶Department of Dental Sciences, School of Dentistry, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
⁷Institute for Data Innovation in Science, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
⁸Medicinal Materials Research Center, Biomedical Research Division, Korea Institute of Science and Technology(KIST), Seoul, Republic of Korea.
⁹KHU KIST Department of Converging Science and Technology, Kyung Hee University, Seoul, Republic of Korea.
¹⁰Dental Multiomics Center, School of Dentistry and Dental Research Institute, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
¹¹College of Pharmacy, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
¹²Research Institute of Pharmaceutical Science, College of Pharmacy, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
¹³Arontier co., Seoul, Republic of Korea.
¹⁴These authors contributed equally: Junhyeong Yim, Jaeseok Lee, Solbi Kim, Jieun Choi.

Corresponding authors
Correspondence to Hankum Park, Juyong Lee or Jongmin Park.

Abstract

Despite the recent advancement of proteolysis-targeting chimera (PROTAC) development, they remain predominantly dependent on two E3 ligases, CRBN and VHL, which are ubiquitously expressed in all types of cells. Recently, efforts to discover tissue-specific E3 ligase ligands get attention as a promising strategy to enable tissue-specific protein degradation and avoid off-target tissue effects. Advancing this line of research, we discover a ligand of KLHL41, a muscle-specific E3 ligase, through virtual screening. Building on the KLHL41 ligand, we develop KBD-1, a muscle-specific BRD4-targeting PROTAC with micromolar activity. To enhance degradation efficiency, we employ a two-body kinetic strategy, resulting in the covalent PROTAC cKBD-1, which achieves sub-nanomolar activity. cKBD-1 demonstrates muscle-specific BRD4 degradation through KLHL41 recruitment both in vitro and in vivo. Moreover, the KLHL41 ligand enables AR-targeting PROTAC development, demonstrating its broad applicability. These findings highlight the potential of KLHL41 as a platform for tissue-specific protein degradation and its applicability in therapeutic development.

논문소개전체 설명

본 연구는 근육 조직에서 선택적으로 작동할 수 있는 표적 단백질 분해 기술을 개발하기 위해, 근육 특이적 E3 ligase인 KLHL41에 결합하는 신규 리간드를 발굴하고 이를 PROTAC 개발에 적용한 연구입니다.

PROTAC을 포함한 표적 단백질 분해 기술은 질병 관련 단백질을 단순히 억제하는 것이 아니라 세포 내 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 (UPS; Ubiquitin-Proteasome System)을 이용해 제거할 수 있다는 점에서 차세대 신약개발 전략으로 주목받고 있습니다. 그러나 현재까지 대부분의 PROTAC은 CRBN, VHL 등 전신적으로 넓게 발현되는 소수의 E3 ligase에 의존하고 있어, 특정 조직에서만 선택적으로 단백질을 분해하는 데에는 한계가 있었습니다.

본 연구팀은 근육 세포에서 특이적으로 높게 발현되는 KLHL41에 주목하였습니다. KLHL41은 근육 세포의 증식, 분화, 유지에 관여하는 단백질로 알려져 있었지만, PROTAC 개발을 위한 E3 ligase로 활용된 사례는 없었으며, 결정구조가 알려져 있지 않아 리간드 발굴에도 어려움이 있었습니다. 이에 본 연구에서는 AI 기반 구조 예측, 분자 동역학 시뮬레이션, 가상 스크리닝 및 화학생물학적 검증을 통해 KLHL41에 결합하는 신규 리간드를 발굴하였습니다.

발굴된 KLHL41 리간드를 활용하여 근육 세포에서 표적 단백질을 선택적으로 분해할 수 있는 PROTAC 분자를 설계하였고, 세포 및 동물실험을 통해 근육 선택적 단백질 분해 가능성을 확인하였습니다. 이를 통해 KLHL41이 근육 특이적 표적 단백질 분해제를 설계하기 위한 새로운 E3 ligase 플랫폼으로 활용될 수 있음을 제시하였습니다.

본 연구는 기존 PROTAC 기술의 주요 한계 중 하나인 조직 선택성 문제를 극복하기 위한 새로운 전략을 제안했다는 점에서 의의가 있습니다. 특히 KLHL41을 근육 특이적 E3 ligase 플랫폼으로 제시하고, 이에 결합하는 리간드를 발굴함으로써 향후 다양한 근육 질환 관련 단백질을 선택적으로 제거할 수 있는 기반을 마련하였습니다. 앞으로 KLHL41 기반 단백질 분해 기술이 근감소증, 근육 질환 및 근육 관련 난치성 질환 치료제 개발로 확장될 수 있기를 기대합니다.

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