김형준 (국립암센터) | 한빛사논문 > 한빛사

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국립암센터

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Asian J. Pharm. Sci., Available online 29 April 2026 | https://doi.org/10.1016/j.ajps.2026.101152 Cascade-Activatable Small-Molecule Theranostic Nanomicelles for Photodynamic-Immunotherapy of Immune-Cold Lung Tumors

Young-Chan Yoon^{a †}, Hyung-Jun Kim ^{a †}, Yongdoo Choi ^{a *}

^aDivision of Technology Convergence, National Cancer Center, 323 Ilsan-ro, Goyang, Gyeonggi-Do, 10408, Republic of Korea

^†These authors contributed equally

^*Corresponding author: correspondence to Yongdoo Choi

Abstract

Lung cancer is the most frequently diagnosed malignancy worldwide and remains the leading cause of cancer-related mortality. Effective treatment of immune-cold lung tumors remains particularly challenging due to poor immune activation and the off-target toxicity of conventional therapies. Here, we present a small-molecule–based self-assembled nanotheranostic micelle (FRANT) that employs cascade activation via folate receptor–mediated endocytosis and subsequent cathepsin B–specific cleavage, enabling tumor-selective near-infrared (NIR) fluorescence imaging and photodynamic therapy (PDT). FRANT maintains a serum-stable quenched state, thereby suppressing background fluorescence and minimizing off-target phototoxicity during systemic circulation. With an optimal hydrodynamic size of 13.7 nm, FRANT achieves deep tumor penetration, precise NIR fluorescence recovery, and robust singlet oxygen generation selectively in cancer cells. Importantly, FRANT-mediated PDT transformed immune-cold lung tumors by inducing immunogenic cell death and synergizing with PD-1 blockade, resulting in enhanced CD8⁺ T cell infiltration and durable tumor regression without systemic toxicity. Collectively, this study introduces a novel class of serum-stable, cascade-activated small-molecule nanotheranostics that couple diagnostic precision with immunomodulatory efficacy, offering a powerful platform for next-generation lung cancer therapy.

논문소개전체 설명

최근 암 치료 분야에서는 단순히 암세포를 죽이는 것을 넘어, 우리 몸의 면역세포가 암을 더 잘 공격하도록 돕는 치료 전략이 큰 주목을 받고 있습니다. 이번 연구는 이러한 흐름 속에서 “빛”과 “면역”을 동시에 활용하여 폐암을 치료하려는 매우 흥미로운 접근을 제시하였습니다.
이 연구에서는 FRANT라는 새로운 나노미셀(nanomicelle)을 개발했습니다. 쉽게 말하면, 암세포를 찾아가 특정 조건에서만 활성화되는 “스마트 약물”입니다. 기존 광역학치료(PDT)는 빛을 받으면 활성산소를 생성해 암세포를 죽이지만, 정상 조직에서도 반응할 수 있어 부작용 문제가 있었습니다. 특히 피부 광과민성이나 정상 조직 손상이 대표적인 한계였습니다.
FRANT의 가장 큰 특징은 “이중 활성화(cascade activation)” 시스템입니다. 먼저 폐암세포에 많이 존재하는 엽산수용체(folate receptor)를 이용해 암세포 안으로 선택적으로 들어갑니다. 이후 암세포 내부의 cathepsin B 효소에 의해 구조가 절단되면서 비로소 형광과 광독성이 켜집니다. 즉, 혈액 속이나 정상 조직에서는 조용히 있다가 암세포 내부에서만 형광신호 생성과 반응성 산소 생성이 “ON” 상태가 되는 것입니다.
보통의 나노입자는 100 nm 이상의 크기를 갖는데, FRANT는 약 13.7 nm 크기의 매우 작은 나노 입자로 제조 될 수 있었으며, 기존의 나노입자와 달리 이 크기는 종양 깊숙이 침투하기에 매우 유리할 뿐 아니라, 동시에 혈액 내 안정성도 확보할 수 있는 크기입니다. 실제 실험에서 FRANT는 혈청 환경에서도 형광이 거의 켜지지 않은 안정한 “OFF 상태”를 오랫동안 유지했습니다. 이는 정상 조직에서 불필요한 광독성을 줄일 수 있다는 의미입니다.
FRANT는 암세포 안에 들어간 뒤 시간이 지나면서 형광이 점차 증가했고, 빛을 조사하면 활성산소를 강하게 생성하여 암세포를 효과적으로 사멸시켰습니다. 반면 cathepsin B 효소를 억제하거나 엽산수용체 결합을 방해하면 이러한 효과가 크게 감소했습니다. 이는 FRANT가 정말로 암세포 특이적으로 작동한다는 것을 보여주는 중요한 결과입니다.
더 중요한 점은, 이 치료가 단순히 암세포만 죽인 것이 아니라 “면역원성 세포사멸(ICD)”을 유도했다는 것입니다. 암세포가 죽으면서 ATP, HMGB1 같은 위험 신호를 방출하고 calreticulin이 세포 표면에 노출되었는데, 이는 면역세포들에게 “여기에 암세포가 있다”는 신호를 보내는 역할을 합니다. 즉, 광역학 치료가 면역치료와 연결되는 핵심 메커니즘을 보여준 것입니다.
특히 PD-1 면역항암제와 FRANT를 함께 사용하여 시너지 효과를 얻을 수 있었습니다. 그 결과 원래 면역세포 침투가 거의 없는 “면역 냉각형(immune-cold)” 폐암이 면역세포가 활발히 침투하는 “면역 활성형(immune-hot)” 종양으로 변화했습니다. 이는 기존 면역항암제가 잘 듣지 않던 폐암에서도 치료 가능성을 높일 수 있다는 의미를 가집니다.
이 연구는 단순한 약물 전달 시스템 개발을 넘어, “암세포 선택성”, “정밀 영상”, “광치료”, “면역 활성화”를 하나의 플랫폼에 통합했다는 점에서 매우 의미가 있습니다. 특히 작은 분자 기반의 구조라 대량 생산과 임상 적용 가능성도 높다는 장점이 있습니다. 앞으로 이러한 스마트 나노치료 기술은 폐암뿐 아니라 다양한 고형암 치료에도 응용될 가능성이 큽니다.

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