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Mater. Today Bio, Available online 6 May 2026, 103218 | https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2026.103218 Ion-coupled Transfersome Complexes for Enhanced Transdermal NAD+ Repletion and Mitigation of Cellular Senescence Signatures

Seongsu Kang^a†, Shibo Wei^b†, Bon Il Koo ^a†, Yunju Jo ^c, Junhyeon Park ^b, Yingqi Xue ^b, Sanghyun Ye ^a, Jiwon Park ^a, Byung Woo Hwang ^a, Jin Hyun Kim ^a, Euitaek Jeong ^a, Juewon Kim ^d, Nea-Gyu Kang ^a, Seung-Hyun Jun ^a, Dongryeol Ryu ^b

^aLG Household and Health Care R&D Center, Seoul, Republic of Korea
^bDepartment of Biomedical Science and Engineering, Gwangju Institute of Science and Technology (GIST), Gwangju, Republic of Korea
^cDepartment of Microbiology, Wonkwang University School of Medicine, Iksan, South Korea
^dDepartment of Physiology, Konkuk University College of Medicine, Chungju, Republic of Korea

^†These authors contributed equally.
Corresponding authors: Nea-Gyu Kang, Seung-Hyun Jun, Dongryeol Ryu

Abstract

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) is a pivotal coenzyme whose decline drives mitochondrial dysfunction and senescence. However, NAD+ delivery to skin is limited by poor stability and tissue accessibility. Here, we develop an ion-coupled NAD+ transfersome (ICoN) that stabilizes NAD+ and enables efficient, non-invasive transdermal delivery. ICoN restores intracellular NAD+ levels and reverses transcriptomic programs associated with DNA damage, oxidative stress, and senescence in vitro. Functionally, ICoN promotes mitochondrial functional integrity and sustains proliferative and migratory competence under senescent and NAD+-depleted conditions. In ex vivo porcine and human skin explants, ICoN achieves superior intratissue NAD+ penetration while attenuating senescent signatures compared with free NAD+ or precursors. Integrated high-spatial-resolution transcriptomic profiling and bulk transcriptomic analyses of UV-stressed human skin reveal that ICoN mitigates histological disruption and senescence-associated transcriptional programs at the tissue level. Moreover, ICoN extends lifespan and enhances healthspan in C. elegans. These findings characterize ICoN as a transdermal NAD+ delivery platform supporting localized NAD+ restoration in the context of skin aging.

논문소개전체 설명

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)는 생명 유지에 필수적인 대사 조효소(coenzyme)로, 에너지 생산, DNA 손상 복구, 산화스트레스 조절, 미토콘드리아 기능 유지 등 세포 항상성 전반에 관여하는 핵심 분자입니다. 특히 노화 과정에서는 NAD+ 수준이 전신적으로 감소하며, 이러한 변화는 근감소증, 신경퇴행성 질환, 대사질환, 피부 노화 등 다양한 노화 관련 질환과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 알려져 있습니다. 지난 20여 년간 전 세계적으로 NAD+를 증가시키는 다양한 전략(NAD+ boosting)이 활발히 연구되어 왔으며, 다수의 기초연구에서 노화 현상을 늦추거나 기능 저하를 회복시키는 결과들이 보고되었습니다. 그러나 실제 임상시험에서는 기대했던 만큼의 혁신적인 효과가 아직 충분히 재현되지 못하고 있습니다.

이러한 한계의 중요한 원인 중 하나로 지적되는 것이 바로 bioavailability 문제입니다. NAD+는 구조적으로 매우 불안정하고, 친수성이 강하며, 세포막과 조직 장벽을 효과적으로 통과하기 어렵습니다. 특히 NAD+가 실제로 필요한 노화 조직 내부까지 충분한 농도로 전달하는 것은 매우 어려운 과제로 여겨져 왔습니다. 이를 극복하기 위해 NMN, NR과 같은 NAD+ 전구체를 사용하는 전략이 널리 시도되어 왔지만 이들의 생체 이용률도 매우 낮은 것이 확인되고 있습니다. 최근에는 단순 전구체가 변형 및 개선된 형식을 이용하려는 움직임이 있습니다. 본 연구에서는 NAD+ 자체를 직접 조직에 전달하려는 조금 진보된 방식을 적용했습니다.

본 연구에서는 이러한 한계를 극복하기 위해 ICoN(Ion-coupled NAD+ Transfersome)이라는 새로운 전달 플랫폼을 개발하였습니다. ICoN은 변형 가능한 lipid nanovesicle 기반 전달체로, NAD+를 안정적으로 탑재하고 피부 장벽을 효과적으로 통과할 수 있도록 설계되었습니다. 연구팀은 이 시스템을 이용해 NAD+를 피부 조직 내로 직접 전달하고, 노화된 세포에서 감소된 NAD+ 수준을 회복시킬 수 있음을 보여주었습니다.

특히 본 연구에서는 단순한 전달 효율 증가를 넘어, 실제로 세포 노화(cellular senescence), 산화스트레스, DNA 손상, 미토콘드리아 기능 저하와 같은 노화 관련 현상들이 개선될 수 있음을 다양한 수준에서 검증하였습니다. 세포 수준에서는 NAD+ 회복과 함께 mitochondrial respiration, ATP 생성, 세포 증식 및 이동 능력이 개선되었으며, 인간 및 돼지 피부 explant 모델에서는 피부 깊숙한 층까지 NAD+가 전달되는 결과를 확인하였습니다. 또한 spatial transcriptomics 기반 분석을 통해 UV-induced skin aging과 연관된 senescence signature가 완화되는 현상도 관찰하였습니다.

결국 본 연구는 단순한 cosmetic delivery 기술을 넘어, 조직 특이적 NAD+ restoration을 가능하게 하는 direct NAD+ delivery 플랫폼을 제시함으로써, 차세대 “next-generation NAD+ booster” 시대를 여는 새로운 전환점이 될 가능성을 보여주었다고 생각합니다. 향후 피부 노화뿐 아니라 다양한 노화 관련 질환에서 조직 특이적 NAD+ delivery 플랫폼으로 확장될 가능성을 보여주는 연구라는 점에서도 의미가 있습니다.

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