한남식 (University of Cambridge) | 한빛사논문 > 한빛사

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University of Cambridge

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Nano Converg., 13 April 2026;Volume 13, article number 13, (2026) | https://doi.org/10.1186/s40580-026-00543-3 Multimodal gene and targeted drug therapy for chronic myelogenous leukemia using BIM/MCL-1 chimeric nanoparticle: computational target analysis and therapeutic validation

Margaret L. Lugin^1†, Winnie Lei^2,3,14†, Rebecca T. Lee^4†, Jee Young Chung⁵, Nicholas M. Katritsis^2,6, Woochang Hwang^2,15, Angela G. Fleischman^7*, Namshik Han^{2,8,9,10,11,12*}and Young Jik Kwon^1,4,5,13*

¹Department of Chemical and Biomolecular Engineering, University of California, Irvine, CA 92697, USA
²The Milner Therapeutics Institute, University of Cambridge, Cambridge CB2 0AW, UK
³Department of Surgery, University of Cambridge, Cambridge CB2 0QQ, UK
⁴Department of Biomedical Engineering, University of California, Irvine, CA 92697, USA
⁵Department of Pharmaceutical Sciences, University of California, Irvine, CA 92697, USA
⁶Department of Chemical Engineering and Biotechnology, University of Cambridge, Cambridge CB3 0AS, UK
⁷Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, University of California, Irvine, CA 92697, USA
⁸Cambridge Centre for AI in Medicine, Department of Applied Mathematics and Theoretical Physics, University of Cambridge, Cambridge CB3 0WA, UK
⁹Cambridge Stem Cell Institute, University of Cambridge, Cambridge CB2 0AW, UK
¹⁰Department of Quantum Information, Institute for Convergence Research and Education in Advanced Technology and Engineering, Yonsei University, Seoul, Republic of Korea
¹¹Department of Nano Biomedical Engineering (NanoBME), Advanced Science Institute, Yonsei University, Seoul, Republic of Korea
¹²Center for Nanomedicine, Institute for Basic Science (IBS), Seoul, Republic of Korea
¹³Department of Molecular Biology and Biochemistry, University of California, Irvine, CA 92697, USA
¹⁴Present address: Avatrial Ltd., Cambridge CB2 3QJ, UK
¹⁵Present address: CardiaTec Bioscience Ltd., Cambridge CB2 1GE, UK

^†Margaret L. Lugin, Winnie Lei and Rebecca T. Lee contributed equally to this work.
^*Correspondence: Angela G. Fleischman, Namshik Han, Young Jik Kwon

Abstract

Developing an efficient and safe therapy necessitates a mechanistic understanding of the complex underlying pathology and manipulation of the multiple pathways at the molecular and genetic level. Network-based simulation of chronic myeloid leukemia (CML), a relatively well-understood cancer model, revealed the dynamics of simultaneously expressing pro-apoptotic BIM (Bcl-2 interacting mediator of cell death) and silencing pro-survival MCL-1 (myeloid cell leukemia-1) in combination with the breakpoint cluster region (BCR)-Abelson (ABL)-targeted tyrosine kinase inhibitor dasatinib. Viral/nonviral chimeric nanoparticles (ChNPs) composed of a BIM-expressing adeno-associated virus (AAV) core and a degradable polymeric shell that encapsulates MCL-1 siRNA (BIM/MCL-1 ChNPs) selectively killed BCR-ABL + CML cells in combination with dasatinib. In a mouse CML model, the BIM/MCL-1 ChNPs and dasatinib combination therapy suppressed proliferation of BCR-ABL + hematopoietic cells and prevented leukemic infiltration of organs. The enhanced anti-leukemic effect was further pronounced in an acute phase model of the disease. This study investigated a strategy of developing a versatile and tunable multimodal therapy assisted by a computational toolset that analyzes the molecular foundation of a disease and predicts therapeutic response. The interdisciplinary approach developed and validated in this study can be used in discovering new therapies for cancer and other diseases.

논문소개전체 설명

1. 연구 배경 및 목적

만성 골수성 백혈병(CML) 치료에 혁신을 가져온 Dasatinib과 같은 티로신 키나아제 억제제(TKI)는 표준 치료제로 널리 사용되고 있습니다.
하지만 환자의 약 50%가 백혈병 세포를 완전히 제거하지 못해 평생 치료제를 복용해야 하며, 치료를 견디지 못하거나 약물 내성 돌연변이가 발생하여 blast crisis로 병이 진행되어 사망에 이르는 치명적인 한계가 존재했습니다.
CML의 원인인 BCR-ABL 발암 유전자는 세포사멸 촉진 단백질인 BIM을 억제하며, 반대로 생존 촉진 단백질인 MCL-1을 광범위하게 억제할 때 백혈병 세포가 TKI 치료에 다시 민감해진다는 사실이 알려져 있었습니다.
이에 연구팀은 세포사멸 촉진 단백질인 BIM을 복원함과 동시에 생존 단백질인 MCL-1을 침묵시키는 나노입자를 설계하고, 이를 다사티닙과 병용하여 암세포의 세포사멸(Apoptosis)을 시너지적으로 유도하는 다중 모달 유전자 및 표적 치료 전략을 가설로 세웠습니다.

2. 컴퓨터 시뮬레이션을 통한 분자 네트워크 예측

이 연구의 가장 돋보이는 차별점 중 하나는 Winnie Lei 박사과정생이 주도한 컴퓨터 기반 시스템 생물학 모델링입니다.
연구팀은 Protein-Protein Interaction (PPI) 네트워크를 구축하여 WT (wild type) 네트워크와 CML 네트워크 간의 세포사멸 경로 활성도를 비교 분석했습니다.
이 시뮬레이션 결과, 다사티닙 처리와 함께 BIM 상호작용체를 복원하고 MCL-1 상호작용체를 제거했을 때, 억제되어 있던 세포사멸 경로가 시너지 효과를 내어 가장 강력하게 재활성화되는 것을 확인했습니다.
나아가 42개의 노드(유전자 및 생물학적 과정)와 65개의 조절 엣지로 구성된 Boolean network 시뮬레이션을 통해 복잡하고 동적인 조절 상호작용을 특성화했습니다.
부울 네트워크의 5,000개 무작위 상태 시뮬레이션을 분석한 결과, BIM 활성화와 MCL-1 억제를 다사티닙과 병행했을 때 암세포 증식 경로가 억제되고 세포사멸 활성화 빈도가 극대화된다는 것을 성공적으로 예측했습니다.

3. 키메라 나노입자(ChNPs)의 개발 및 in vitro 효능 검증

컴퓨터로 예측된 최적의 치료 논리를 실제화하기 위해, 연구팀은 BIM 단백질을 암호화하는 아데노 연관 바이러스(AAV) 코어를 산분해성 폴리머 쉘로 감싸고 그 내부에 MCL-1 siRNA를 탑재한 'BIM/MCL-1 ChNPs'를 새롭게 개발했습니다.
이 폴리머 쉘은 AAV 코어를 체내 면역 반응으로부터 보호하며, 세포 내 엔도솜의 약산성 환경에서 자연스럽게 분해되어 siRNA와 AAV 코어를 순차적으로 방출하도록 정밀하게 설계되었습니다.
세포 수준의 실험 결과, BIM/MCL-1 ChNPs와 다사티닙 병용 요법은 발암 유전자가 없는 정상 세포(Ba/F3 MiG)의 생존율에는 악영향을 주지 않으면서, BCR-ABL 발암 유전자를 가진 CML 세포(Ba/F3 p210)만을 매우 선택적이고 강력하게 사멸시켰습니다.
더욱 놀라운 점은, 기존 TKI 치료에 심각한 내성을 보이는 blast crisis 환자 유래 CML 일차 세포를 성공적으로 사멸시켰을 뿐만 아니라, BCR-ABL 돌연변이가 아예 존재하지 않아 다사티닙 치료가 불가능한 급성 골수성 백혈병(Ph- AML) 환자 유래 세포에서도 탁월한 단독 항백혈병 효과를 입증했다는 것입니다.

4. in vivo에서의 획기적인 생존율 개선

질병의 심각도에 따라 마우스 모델을 만성기 및 급성기 CML 모델로 나누어 개발된 병용 요법의 실질적인 치료 효능을 평가했습니다.
만성 및 급성 CML 마우스 모델 모두에서 다사티닙 단독 투여군에 비해 BIM/MCL-1 ChNPs 병용 투여군의 마우스 평균 생존 기간이 획기적으로 연장되었습니다.
특히 만성기 모델에서 다사티닙 투여를 완전히 중단한 이후에도, 병용 투여군은 치료 깊이가 개선되어 전체 마우스의 29%가 실험 종료 시점까지 건강하게 생존하는 훌륭한 결과를 보였습니다.
조직병리학적 장기 분석에서도 병용 요법은 백혈병 세포들이 뼈의 골수, 비장, 간 등의 중요 장기로 뚫고 들어오는 침투 현상을 완벽에 가깝게 차단하여 건강한 마우스와 거의 동일한 수준으로 장기 구조와 무게를 보호하는 방어 효과를 증명했습니다.

5. 요약 결론 및 향후 파급력

본 논문은 복잡한 질병의 분자적 병리를 모델링하여 치료 표적을 발굴하는 강력한 컴퓨터 예측 도구와, 유전자 및 표적 약물을 동시에 정밀 전달하는 차세대 다중 모달 나노 치료 기술을 유기적으로 융합한 획기적인 연구입니다.
강력한 상위 발암 유전자(oncogene)에 의해 마비되어 있던 하위 세포사멸 분자(BIM/MCL-1)의 불균형을 나노입자로 직접 타격함으로써, 백혈병 세포가 약물을 피하기 위해 만들어내는 다양한 보상 신호 체계를 원천적으로 차단하고 약물 내성을 극복할 수 있는 새로운 패러다임을 확립했습니다.
이러한 학제간 융합 접근법은 앞으로 CML 치료의 완치율을 높이는 데 기여할 뿐만 아니라, 아직 뚜렷한 치료제가 없는 수많은 난치성 암 및 고형암 분야에 범용적으로 적용할 수 있는 유망한 다중 표적 병용 치료제 플랫폼으로 자리매김할 것입니다.
컴퓨터 과학과 나노 의학을 넘나들며 이토록 깊이 있고 완성도 높은 융합 연구를 성공적인 공동연구프로젝트로 함께 수행해 주신 Fleischman교수님과 Kwon교수님 그리고 모든 저자분들의 노고에 다시 한번 박수를 보냅니다!