최종호 (The University of Chicago) | 한빛사논문 > 한빛사

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The University of Chicago

J. Am. Chem. Soc., Mar 27 2026, | https://doi.org/10.1021/jacs.5c22499 Hydration-Controlled Proton Transport in Respiratory Complex I

Jong Ho Choi ¹, Gregory A Voth¹

¹Department of Chemistry, Chicago Center for Theoretical Chemistry, James Franck Institute, and Institute for Biophysical Dynamics, The University of Chicago, Chicago, Illinois 60637, United States.

Corresponding Author : Gregory A. Voth

Abstract

Proton pumping by respiratory complex I is one essential element for generating the proton motive force that drives ATP synthesis in mitochondria. Although it is understood that electrons from NADH reduce ubiquinone at the peripheral arm and that four protons are transferred in the membrane domain, the mechanism by which this redox reaction initiates proton translocation remains unclear. A lateral pathway linking the quinone binding site to the membrane domain via ND1, ND3, and ND4L subunits has been proposed as a possible initial path of an excess proton. However, experimental structures indicate that the hydration connectivity between D66_ND3 and E34_ND4L is comparatively weaker than in neighboring segments, suggesting a potential regulatory point for proton transfer. Using multiscale reactive molecular dynamics (MS-RMD) and a water wire connectivity metric, we directly simulate proton transport through this region as coupled to the hydration by water molecules. Our results reveal that proton transfer is thermodynamically feasible when transient hydration aligns with the presence of an excess proton, revealing the strong coupling between hydration and proton transfer (PT) in this region of Complex I. These findings support a model where proton injection enhances local hydration, dynamically opening the pathway for proton transfer and regulating the onset of proton pumping in Complex I.

논문소개전체 설명

세포는 에너지를 만들기 위해 미토콘드리아 내의 호흡 사슬(respiratory chain)을 이용하며, 그중 복합체 I(Complex I)은 전자 전달과 함께 프로톤(H⁺)을 막을 가로질러 이동시키는 중요한 역할을 한다. 그러나 이 단백질 내부에서 프로톤이 어떤 경로를 통해, 어떤 원리로 이동하는지는 아직 완전히 밝혀지지 않았다.

본 연구에서는 이러한 프로톤 수송 메커니즘을 이해하기 위해 분자동역학(Molecular Dynamics, MD) 시뮬레이션과 반응형 분자동역학(Reactive Molecular Dynamics, RMD)을 활용하였다. MD는 단백질과 물 분자의 움직임을 시간에 따라 계산하여 구조 변화와 상호작용을 관찰하는 방법이며, RMD는 여기에 더해 프로톤이 실제로 물 분자 사이를 이동하는 과정(양성자화 반응에 해당하는 과정)까지 모사할 수 있는 기법이다. 이를 통해 단순한 구조 변화뿐 아니라 프로톤 이동 자체를 직접 추적할 수 있다.

시뮬레이션 결과, ND1 서브유닛에 위치한 E-channel 내부에서 물 분자들이 연결되어 형성하는 “water wire”가 프로톤 이동의 핵심 경로로 작용함을 확인하였다. 특히, 이 water wire는 항상 존재하는 것이 아니라, 단백질 내부의 수화 상태(hydration)에 따라 형성되거나 끊어지는 동적인 구조였다. water wire가 형성되면 프로톤이 빠르게 이동할 수 있는 경로가 열리고, 반대로 물 연결이 끊어지면 프로톤 전달이 억제된다.

또한, 이러한 수화 변화는 ND1과 ND3/ND4L 서브유닛 사이의 구조적 상호작용과 밀접하게 연결되어 있으며, 단백질의 미세한 구조 변화가 내부 물 분포를 바꾸고, 그 결과 프로톤 수송 효율이 조절되는 것으로 나타났다. 즉, 프로톤 이동은 단순히 전하의 이동이 아니라, 단백질 구조와 물 네트워크가 함께 작용하는 복합적인 과정임을 보여준다.

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