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Neuron, Feb 26 2026, S0896-6273(26)00002-4 | https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.01.002 Distinct interneuronal dynamics selectively gate target-specific cortical projections in drug seeking

Minju Jeong¹, Seungdae Baek ^2,3, Qingdi Wang ¹, Li Yao ¹, Eun Ji Lee ¹, Arturo Marroquin Rivera ^4,5, Joann Jocelynn Lee ¹, Hyeonseok Jang ¹, Dhananjay Bambah-Mukku ⁶, Christine Hyun-Seung Mun ⁷, Tyler Boesen ⁷, Sumit Nanda ⁷, Cheol Ryong Ku ⁸, Hong-wei Dong ⁷, Benoit Labonté ^4,5, Se-Bum Paik ^2,3, Byung Kook Lim ^1,9

¹Department of Neurobiology, School of Biological Sciences, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA
²Department of Bio and Brain Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology, Daejeon 34141, Republic of Korea
³Department of Brain and Cognitive Sciences, Korea Advanced Institute of Science and Technology, Daejeon 34141, Republic of Korea
⁴CERVO Brain Research Center, Québec City, QC, Canada
⁵Department of Psychiatry and Neurosciences, Faculty of Medicine, Université Laval, Québec City, QC, Canada
⁶Department of Psychology, Neurosciences Graduate Program, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA
⁷UCLA Brain Research & Artificial Intelligence Nexus, Department of Neurobiology, David Geffen School of Medicine at UCLA, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
⁸Endocrinology, Institute of Endocrine Research, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul 03722, Republic of Korea
⁹Lead contact

Corresponding authors: Se-Bum Paik, Byung Kook Lim

Abstract

Drug craving persists after prolonged abstinence, posing a major challenge in treating substance use disorders. The ventral medial prefrontal cortex (vmPFC) plays a critical role in impulsivity and decision-making, making it a promising target for mitigating drug craving by orchestrating downstream brain-wide activity. However, the dynamics of vmPFC sub-circuits during the progression of drug addiction remain unclear. Here, we uncover a circuit-level mechanism by which distinct vmPFC sub-circuits, defined by cell-type-specific interneurons and projection-specific cortical outputs, differentially modulate mesolimbic pathways to drive drug-seeking behavior. Our results reveal that distinct interneuron subtypes display unique activity dynamics and exert selective modulation over projection-specific cortical outputs. Notably, parvalbumin (PV)-positive interneurons exhibit target-specific synaptic remodeling with pyramidal neurons projecting to distinct downstream targets, which is crucial for modulating mesolimbic circuits and driving persistent cocaine seeking after abstinence. These findings provide compelling insights into vmPFC microcircuit mechanisms underlying substance use disorders.

논문소개전체 설명

약물 중독은 오랜 금단 기간 이후에도 특정 환경적 단서나 스트레스에 의해 약물에 대한 갈망과 탐색 행동이 다시 활성화되는 특징을 지닌다. 이러한 재발 특성으로 인해 약물 중독은 치료가 매우 어려운 질환으로 알려져 있으며, 그 원인을 규명하기 위한 뇌 회로 수준의 이해가 중요하게 요구되어 왔다.그동안 중독 재발은 충동 조절과 의사결정을 담당하는 전전두엽 피질 기능의 전반적인 저하로 설명되어 왔다. 그러나 전전두엽 피질 내부의 어떤 신경세포들이, 어떤 방식으로 하위 뇌 회로를 조절함으로써 금단 이후에도 약물 탐색 행동이 지속되는지에 대해서는 명확히 밝혀지지 않았다.본 연구에서는 코카인 자가 투여, 금단 및 소거 단계로 이루어진 생쥐 모델 실험을 통해, 전전두엽 피질 내 억제성 신경세포들의 활동 변화를 장기간에 걸쳐 관찰하였다. 그 결과, 전전두엽 피질 내 모든 억제성 신경세포가 동일하게 작동하는 것이 아니라, 특정 신경세포 집단만이 약물 섭취, 금단 이후 재탐색, 그리고 소거 과정에 따라 선택적인 활동 변화를 보이며, 하위 보상 회로로 향하는 특정 출력 경로의 신경 신호가 행동 단계에 따라 조절되는 양상이 확인되었다.이러한 결과는 중독 재발이 전전두엽 기능의 단순한 저하로 설명될 수 있는 현상이 아니라, 전전두엽 내부의 특정 신경세포 집단과 하위 신경회로 간의 선택적 조절 변화에서 비롯된다는 점을 시사한다. 본 연구는 중독 행동을 회로 수준에서 이해할 수 있는 새로운 틀을 제시하며, 향후 중독 치료를 위한 세포·회로 기반의 정밀한 조절 전략 개발에 중요한 기초를 제공할 것으로 기대된다.

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