장근아 (가천대학교 의과대학 약리학교실) | 한빛사논문 > 한빛사

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가천대학교 의과대학 약리학교실

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J. Neuroinflamm., Published: 11 February 2026 | https://doi.org/10.1186/s12974-026-03728-z Microglia TFEB activation attenuates Alzheimer’s disease pathology by enhancing autophagy-lysosomal function

Yeji Kim^1†, Tae-Young Ha^2,3†, Oksana Kondaurova^4,5, Myung-Shik Lee^4,6,7, and Keun-A Chang^1–3,*

¹Department of Health Sciences and Technology, Gachon Advanced Institute for Health Sciences & Technology, Gachon University, Incheon 21999, Korea
²Department of Pharmacology, College of Medicine, Gachon University, Incheon 21999, Korea
³Neuroscience Research Institute, Gachon University, Incheon 21565, Korea
⁴Department of Integrated Biomedical Science, Soonchunhyang Institute of Medi-bio Science & Division of Endocrinology, Department of Internal Medicine & Immunology, Soonchunhyang University College of Medicine, Cheonan 31151, Korea
⁵Graduate School of Medical Science, Brain Korea 21 Project, Yonsei University College of Medicine, Seoul, 03722, Korea
⁶Severance Biomedical Science Institute, Yonsei University College of Medicine, Seoul 03722, Korea
⁷Chief Scientific Officer, Dalim FromTech, Inc., Seoul 04043, Korea

^†Yeji Kim and Tae-Young Ha contributed equally to this work.
^*Corresponding author: Keun-A Chang

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is characterized by amyloid-β (Aβ) accumulation, neuroinflammation, synaptic dysfunction, and cognitive decline. Impairment of microglial autophagy-lysosomal pathway (ALP) is increasingly recognized as a key driver of the disease progression. Transcription factor EB (TFEB), a master regulator of ALP, has emerged as a promising therapeutic target; however, its specific role in microglia remains unclear. Here, we aimed to determine the therapeutic effects of microglial TFEB expression in AD pathogenesis. We established a tamoxifen-inducible, microglia-specific TFEB-overexpressing 5xFAD mouse line (5xTFEB) and conducted behavioural testing, histopathology and biochemical analyses, live-cell imaging of Aβ phagocytosis, and bulk RNA sequencing. Differential gene expressions were analysed, and inflammasome activation was evaluated. Microglial TFEB overexpression restored ALP function, promoted phagolysosomal clearance of oligomeric Aβ, and reduced the amyloid burden in the cortex, hippocampus, and entorhinal cortex of the 5xFAD mice. These changes rescued memory deficits in both male and female 5xTFEB mice. Transcriptomic profiling revealed upregulation of ALP and downregulation of inflammatory signalling. Additionally, inflammasome activation was attenuated in 5xTFEB mice. Targeted TFEB activation in microglia reprograms degradative and immune pathways, enhancing Aβ clearance while alleviating neuroinflammation and cognitive impairment in AD. Overall, microglial TFEB modulation is a promising cell-type–specific therapeutic strategy for AD and related neurodegenerative disorders.

논문소개전체 설명

알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD)은 아밀로이드 베타(Aβ)와 타우(tau) 단백질의 축적, 그리고 만성적인 신경염증이 복합적으로 작용하는 대표적인 퇴행성 뇌질환입니다. 최근에는 병리 단백질 자체뿐 아니라, 이를 둘러싼 면역 미세환경, 특히 미세아교세포(microglia)의 기능 변화가 질환 진행을 좌우하는 중요한 요인으로 주목받고 있습니다. 그러나 질환이 진행될수록 미세아교세포가 병리 제거 능력을 상실하고 염증 반응에 치우치는 이유는 충분히 규명되지 않았습니다.
저희 연구팀은 그동안 알츠하이머병에서 미세아교세포의 기능적 재편성(functional reprogramming) 이 질환 조절의 핵심이 될 수 있다는 관점에서 연구를 수행해 왔습니다. 특히 “왜 질환 환경에서 미세아교세포의 병리 제거 능력이 약화되는가?”라는 질문에서 본 연구가 출발하였습니다.
알츠하이머병 모델 마우스에서 미세아교세포의 TFEB 활성이 유의하게 감소되어 있음을 확인함에 따라, 세포 내 자가포식-리소좀 경로(autophagy-lysosomal pathway, ALP)의 마스터 전사조절 인자인 TFEB의 역할에 주목하게 되었습니다.
이에 본연구에서는 알츠하이머 동물 모델에서 미세아교세포 특이적 TFEB 발현을 유도하여, 저하된 미세아교세포 기능이 회복될 수 있는지를 검증하였습니다. 그 결과, 미세아교세포 특이적 TFEB를 활성화는 자가포식-리소좀 기능이 정상화되었으며, 이에 따라 아밀로이드 베타 축적이 감소하고 신경염증 완화되었으며, 궁극적으로 인지기능이 유의하게 개선됨을 확인하였습니다.
본 연구는 미세아교세포를 단순한 염증 유발 세포가 아닌, 기능적으로 재프로그래밍이 가능한 조절 세포로 재정의하였다는 점에서 의의가 있습니다. 또한 TFEB 기반의 자가포식-리소좀 조절 전략이 알츠하이머병 치료의 새로운 가능성이 될 수 있음을 제시하였습니다.

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