최근 항우울제, 특히 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 임상에서 널리 사용되고 있음에도 불구하고, 약물 투여 후 효과가 나타나기까지 수 주 이상의 시간이 소요되는 이유는 명확히 밝혀지지 않은 중요한 문제로 남아 있음. 본 연구에서는 이러한 “지연된 항우울 효과”의 기전을 이해하기 위해 해마 dentate gyrus의 세포 유형 특이적 분자 변화를 분석하고, 특히 mossy cell에 주목하였음.

우리는 translating ribosome affinity purification (TRAP) 기반의 translatome 분석을 통해, 만성 fluoxetine 투여 시 mossy cell에서 선택적으로 증가하는 단백질 번역 활성 변화를 확인하였음. 흥미롭게도 이러한 변화는 인접한 granule cell에서는 다른 현상이 관찰되었으며, 항우울제 반응이 세포 유형에 따라 매우 특이적으로 나타날 수 있음을 시사함. 이는 기존의 전사체 중심 접근을 넘어, 실제 단백질 생성 단계에서의 조절이 항우울 효과 발현에 핵심적인 역할을 할 수 있음을 보여주는 결과임.

특히 본 연구에서는 neuropeptide인 PACAP (Adcyap1)에 주목하였음. 만성 fluoxetine 처리 후 mossy cell에서 Adcyap1 mRNA의 변화는 제한적이었으나, 단백질 수준에서는 유의미한 증가가 확인되어 번역 단계에서의 조절 가능성을 제시하였음. 더 나아가 Adcyap1을 knockdown한 결과, female mouse에서 fluoxetine의 항우울 행동 효과 및 신경발생 관련 변화가 유의하게 감소하였음. 이는 mossy cell 유래 PACAP 신호가 항우울제의 효과를 매개하는 중요한 분자적 요소임을 뒷받침함.

본 연구는 mossy cell–PACAP–PAC1 receptor-expressing granule cell로 이어지는 회로 수준의 작용 모델을 제안하며, 항우울제 작용 기전을 세포 및 분자 수준에서 통합적으로 이해할 수 있는 새로운 틀을 제공하고 있음. 특히 성별에 따른 차이를 포함한 분석을 통해, 항우울제 반응의 이질성을 설명할 수 있는 단서를 제시했다는 점에서도 의의가 있음.

개인적으로는 오랜 기간 해마 회로와 신경가소성 연구를 수행해오면서, 항우울제의 작용 기전을 보다 세포 특이적으로 이해하고자 했던 고민이 본 연구로 이어졌습니다. 본 연구를 통해 기존에 상대적으로 크게 주목받지 못했던 mossy cell이 항우울 반응에서 중요한 역할을 할 수 있음을 제시할 수 있었으며, 향후 PACAP signaling을 기반으로 한 새로운 치료 전략 개발 가능성도 기대하고 있습니다. 그리고 이번 연구가 항우울제의 작용 기전에 대한 이해를 한 단계 확장하고, 보다 정밀한 치료 접근으로 이어지는 계기가 되기를 바랍니다.

마지막으로 끝까지 논문이 완성될수 있도록 지도해주신 오용석 교수님과 특히 출산과 육아에도 끝까지 마무리를 위해 힘 써준 오서진 박사에게 감사의 말을 전합니다.

• 형식Research article
• 게재일2026년 02월 (BRIC 등록일 2026-02-04)
• 연구진국내(교신)+국외 연구진
• 분야 생명과학 > 신경생물학