신경세포의 시냅스 막 단백질을 표적으로 하는 자가항체(autoantibodies)는 발작, 정신 질환, 기억 장애 등을 동반하는 자가면역성 뇌염(autoimmune encephalitis)과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 이 가운데 항-NMDA 수용체 뇌염(anti-NMDAR encephalitis)은 자가면역 시냅스 질환의 대표적인 예로, 최근 임상 연구들을 통해 예상보다 높은 빈도로 발생하는 질환임이 밝혀지고 있습니다. 그러나 환자 체내에서 자연적으로 형성되는 항-NMDAR 자가항체들이 실제로 NMDA 수용체의 어느 부위를 인식하는지, 그리고 그 항원 결정 부위가 정확히 어디에 위치하는지에 대해서는 아직 충분히 규명되지 않은 상태입니다.
본 연구에서는 사람의 항-NMDAR 뇌염을 매우 유사하게 재현하는 능동 면역(active immunization) 마우스 모델을 활용하였습니다. 이를 위해 GluN1/GluN2A NMDA 수용체를 성체 마우스에 항원으로 투여하였으며, 그 결과 중증의 항-NMDAR 뇌염을 유도할 수 있었습니다. 이후 마우스로부터 혈청을 수집하여 그 안에 존재하는 다클론성(polyclonal) 항-NMDAR 자가항체를 정제하였고, single-particle cryo-EM을 이용해 자가항체가 결합된 NMDA 수용체 복합체 구조를 규명하였습니다.
그 결과, 대부분의 다클론성 자가항체들이 NMDA 수용체의 GluN1 서브유닛 아미노 말단 도메인(amino-terminal domain, ATD)을 인식하는 것으로 나타났으며, 특히 서로 구별되는 두 부위를 집중적으로 표적하는 것이 확인되었습니다. 이러한 결합 양상은 마우스 뇌로부터 직접 정제한 자연 상태(native)의 NMDA 수용체에 단일클론(monoclonal) 항체를 결합시킨 구조를 규명함으로써 재확인되었으며, 자가항체가 인식하는 항원 부위가 생리적인 환경에서도 동일하게 존재함을 입증하였습니다.
또한, 알려진 자가항체-NMDA 수용체 복합체 구조들을 함께 분석함으로써, GluN1 ATD 내에는 이들이 공통적으로 인식하는 항원성 ‘핫스팟(hotspot)’이 존재함을 발견하였습니다. 이러한 핫스팟은 자가면역 반응에서 핵심적인 역할을 수행할 것으로 예상됩니다. 본 연구 결과는 항-NMDAR 뇌염의 분자적 발병 기전을 구조적 수준에서 이해하는 데 중요한 단서를 제공하였으며, 현재 임상에서 사용되는 비특이적 면역치료와는 달리, 자가항체의 NMDA 수용체 결합을 선택적으로 조절하거나 차단하는 정밀 치료 전략 개발을 위한 새로운 치료 표적을 제시할 것으로 기대됩니다.

• 형식Research article
• 게재일2026년 01월 (BRIC 등록일 2026-01-15)
• 연구진국외 연구진
• 분야 생명과학 > 구조생물 및 생물물리학