한빛사 인터뷰
- 등록2025-11-03
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1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
Ionotropic glutamate receptor(iGluR)은 glutamate에 의해 활성화되는 이온채널로, AMPA 수용체, Kainate 수용체, 그리고 NMDA 수용체로 분류됩니다. 이 중 NMDA 수용체는 다른 iGluR과는 달리 glutamate과 함께 glycine을 작용제(agonist)로 필요로 합니다. 또한, 막전위에 따라 Mg2+에 의해 차단되며, Ca2+이 투과할 수 있는 특징이 있습니다.
Cryo-electron microscopy (Cryo-EM)이 구조생물학에 폭넓게 사용되면서, iGluR에 속한 수용체들의 다양한 구조가 규명되었습니다. 이를 바탕으로 수용체의 활성화(activation) 메커니즘, 보조 단백질(auxiliary protein)의 결합 및 조절 방식, 양성/음성 알로스테릭 조절제(PAM/NAM)의 결합 및 조절 방식 등 iGluR의 다양한 특징들이 활발히 연구되고 있습니다.
이번에 제가 개재한 논문은 처음으로 NMDA 수용체의 완전히 열린 상태의 구조를 규명하여 NMDA 수용체의 전도도(conductance)를 조절하는 구조적인 기작을 밝힌 연구입니다. NMDA 수용체은 다른 iGluR과는 달리 열린 상태의 구조를 규명하는 데 많은 어려움이 있었습니다. 그 중 가장 큰 어려움은 NMDA 수용체는 채널이 열리면 cryo-EM상에서는 transmembrane의 구조 관찰이 어려워진다는 점이었습니다. 이를 해결하고자 여러 시도를 해보았고 대부분 실패했지만, 이번 연구를 통해 neurosteroid인 24S-hydroxycholesterol(24S-HC)가 이를 안정화시킨다는 것을 수 있었습니다.
저희는 이를 바탕으로 NMDA 수용체의 열린 상태를 안정화시켰고, Cryo-EM을 통해 NMDA 수용체의 채널이 열리는 구조적인 기작과 24S-HC의 결합 방식을 규명하였습니다. 그리고 two-electrode voltage clamp(TEVC)를 통해 24S-HC의 결합과 그 효과를 검증하였습니다. 또한, 이전에 밝혀진 부분적으로 열린 상태의 구조와의 비교를 통해 NMDA 수용체 의 이온 전도도를 조절하는 구조적인 기작까지 규명할 수 있었습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
이 연구는 Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL)의 Hiro Furukawa 연구실에서 수행되었으며, Emory 대학교의 Stephen Traynelis 연구실과의 공동연구를 통해 완성할 수 있었습니다.
CSHL은 Cancer, Plant biology, Neurobiology와 같은 주제에 대해 다양한 연구를 하고 있는 연구소입니다. 그리고 제가 현재 박사후 연구원으로 있는 Hiro Furukawa 연구실에서는 NMDA 수용체와 CALHM에 대해 Cryo-EM을 통해 그 구조를 규명하고자 하고 TEVC와 Whole-cell patch clamp를 통해 그 기능에 대해 이해하고자 합니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
박사후 연구원으로서 iGluR이라는 새로운 분야에 도전하면서 여전히 배울 점이 많다는 것을 실감했습니다. 구조생물학이라는 큰 틀은 같았지만, 연구 주제가 달라지며 이 주제에 더 깊이 이해하기 위해 다시 체계적으로 공부해야 했습니다. 여기서 저는 결국 연구의 끝은 외부가 정하는 것이 아니라, 제가 멈출 때 비로소 찾아온다고 생각하게 되었습니다. 이후 논문을 완성하기까지 많은 시행착오가 있었지만, 그 과정들을 바탕으로 논문을 완성하는 데 필요한 퍼즐 조각들을 하나씩 찾아 맞춰 갈 수 있었습니다. 중간중간 포기하고 싶은 순간도 있었지만, 끝내 논문을 완성하며 연구의 보람을 다시 느낄 수 있었습니다. 저는 이 경험이 제가 가지고 있는 질문들을 해결해 나갈 수 있는 기반을 다지는 데에 큰 도움이 되었다고 생각합니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
구조생물학은 겉보기엔 쉬워 보일 수 있지만, 실제로는 끈기와 체계적인 접근이 필요한 분야입니다. X선 결정학이나 Cryo-EM을 통해 구조를 규명하는 것은 운이 따른다면 빠르게 풀리기도 하지만, 보통은 조건의 최적화가 이루어지기 전까지 많은 시행착오를 거치게 됩니다. 이 과정 중에 포기를 하지 않는다면, 연구 주제에 대한 단백질의 구조를 규명할 수 있을 것이라 생각합니다. 또한, Cryo-EM의 발전과 Alphafold의 등장으로 구조를 규명하는 난이도가 X선 결정학과 비교하여 낮아진 면이 있습니다. 이에 따라, 이제는 구조 자체가 목적이 아닌 그 구조로 무엇을 이해할 것인가라는 아이디어가 더욱 중요해졌습니다. 그래서 구조생물학 분야에서 연구를 시작하신다면, 좋은 아이디어로 의미 있는 연구 질문을 세우고, 그 질문이 좋은 성과들로 이어지길 바랍니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
이번 연구를 통해 일부 neurosteroid의 NMDA 수용체를 조절하는 방식을 부분적으로 확인했습니다. 저는 이번 연구에서 얻은 단서를 바탕으로, neurosteroid의 NMDA 수용체 조절 원리를 좀 더 탐색하고자 합니다. 뇌에는 매우 다양한 neurosteroid가 존재하며, 각각이 어떤 조건에서 NMDA 수용체에 작용하는지에 대해서는 여전히 불분명한 부분이 많습니다. 저는 neurosteroid의 작용 방식과 구조적인 기작을 이해한다면, 뇌에서 이루어지는 neurosteroid에 의한 NMDA 수용체의 기능 조절에 대해서도 한 걸음 더 분명하게 이해할 수 있을 것이라 생각합니다.
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