1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

알츠하이머병의 가장 잘 알려진 유전적 위험인자는 Apolipoprotein E (APOE) gene이지만, 이 유전자만으로는 병의 발병 위험을 모두 설명할 수 없습니다. 최근에는 여러 single nucleotide polymorphisms의 효과를 통합하는 polygenic risk score (PRS)가 주목받고 있습니다. 저희 연구는 한국인 데이터를 기반으로 유럽인 대상의 유전체 연구 결과를 활용하여, 알츠하이머병 위험도를 더 정확하게 예측하는 ' optimized PRS (optPRS)'를 개발했습니다. optPRS가 APOE와 독립적으로 알츠하이머병 치매 위험과 아밀로이드 (β-amyloid, Aβ) 양성 여부를 유의하게 예측하였습니다. 고위험 optPRS를 가진 경우, 인지저하 속도가 더 빠르다는 것도 종적 관찰로 입증하였습니다. 또한, 고위험 PRS를 가진 환자의 induced pluripotent stem cell (iPSC)–derived cerebral organoids에서 insoluble Aβ과 phosphorylated tau (p-tau)이 상승되는 것을 확인하였습니다. 이는 임상 데이터에서 발견한 유전적 연관성이 세포 수준의 병리 현상으로 이어진다는 것을 보여주어, PRS의 유용성을 제시한 뜻깊은 성과입니다.
고위험 PRS 라인에서는 초기 cerebral organoids 형성이 잘 이루어지지 않아 세포 상태를 안정화하기 위한 반복적인 배양 과정이 필요하여 서진수교수님 실험실에서 많은 노력을 해주셨습니다. 결국 3차 batch에서 분석 가능한 샘플을 확보할 수 있었습니다. 어려운 과정이었지만, 한편으로는 위와 같은 현상이 고위험 PRS 일 때 세포의 초기 발달과정에서도 차이를 보여준 것일 수 있다고도 생각되었습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

이번 연구는 많은 연구자분들의 협업을 통해 이루어졌습니다. 삼성서울병원 신경과 김희진교수님 연구팀은 알츠하이머병 분야에서 수많은 임상 경험과 데이터를 보유하고 있으며, 여러 임상 연구뿐 아니라 iPSC 및 중간엽줄기세포를 이용한 연구까지 활발히 하고 계십니다. 교수님의 깊이 있는 임상적 통찰력과 지원 덕분에 연구를 지속할 수 있었습니다. 또한, 성균관대학교 삼성융합의과학원 원홍희교수님 연구팀은 유전체 데이터 과학 분야의 선두 주자로, 금번 연구에서도 방대한 유전체 데이터를 분석하여 임상적으로 유의미한 optPRS를 성공적으로 개발할 수 있었습니다. 연세대학교 시스템생물학과 서진수교수님 연구팀은 신경퇴행성질환의 세포·분자 기전 등을 전문적으로 연구하고 계시며, cerebral organoids 배양 및 분석 기술을 통해 optPRS의 생물학적 타당성을 세포 수준에서 증명할 수 있었습니다.
여러 분야에서 훌륭한 교수님들과 연구를 진행하면서 정말 많이 배울 수 있었고, 함께 연구할 수 있어서 제게 큰 영광이었습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

이번 연구를 진행하면서 '협업'이 얼마나 중요한지를 절감했습니다. 대규모 코호트에서 발굴한 optPRS가 실제 환자의 세포로 만든 cerebral organoids 모델에서 재현되는 것을 확인했을 때 큰 보람을 느꼈습니다. 각자의 전문성을 바탕으로 하나의 목표를 향해 나아갈 때 상상 이상의 시너지가 발휘된다는 것을 체감했습니다.
이 자리를 빌려 공동 제1저자로서 연구의 처음부터 끝까지 적극적으로 함께해주신 정상혁교수님, 최주란선생님, 이승연선생님께도 깊은 감사의 말씀을 전합니다.
같이 연구를 진행해주신 교수님과 선생님들께 다시 한번 진심으로 감사드립니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

전 세계적으로 인구 고령화가 급속히 진행되면서, 알츠하이머병을 포함한 퇴행성 뇌 질환 분야에 대한 관심이 더욱 커지고 있습니다. 최근 Anti-amyloid monoclonal antibodies 치료제가 개발되는 등, 질병의 기전을 밝히고 치료법을 개발하려는 연구가 매우 활발하게 이루어지고 있어 아주 유망한 분야입니다.
점차 복합적인 정밀의학으로 발전하면서 임상의학, 유전체학, 세포생물학, 데이터과학 등 다양한 분야의 전문가들과 소통하고 협력하는 능력도 매우 중요할 것입니다. 여러 분야에 대한 폭넓은 관심과 융합적 사고를 갖는 것이 도움될 것이라고 생각합니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

금번 연구에서 optPRS를 한국인 뿐 아니라 UK Biobank Chinese cohort에서도 유의성을 확인하였습니다. 다민족 코호트에서도 활용이 가능할지 혹은 ethnic difference가 있을지도 연구해보면 좋을 것 같습니다.
또한 이런 PRS 연구가 질병 위험도를 예측하는 진단적 도구를 넘어, 치료적 관점에서도 drug-screening platform 혹은 약물 반응 예측 등에도 적극 활용될 수 있으면 좋겠습니다.
앞으로도 알츠하이머병 환자분들께 실질적인 도움을 줄 수 있는 연구를 꾸준히 이어나가도록 노력하겠습니다.