1. 논문관련 분야 소개

항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate, ADC)는 항체에 강력한 세포 독성 약물을 붙여 암세포만 선택적으로 사멸시키는 치료제입니다. 정상 세포에 대한 부작용은 최소화하면서 암세포를 정밀하게 타격할 수 있어 “유도 미사일” 항암제라고도 불립니다. 다이이찌산쿄/아스트라제네카 사의 엔허투(Enhertu) 등 신약들의 성공으로 큰 주목을 받고 있으며, 현재까지 15종이 승인되고 100종 이상의 후보물질이 임상 단계에 있습니다. 기존 항암제보다 우수한 효능을 바탕으로 적응증을 넓혀가고 있어 폭발적인 시장 성장이 전망됩니다.

ADC는 크게 항체, 링커, 약물의 세 가지 요소로 구성되며, 각각의 최적화가 활발히 이루어지고 있습니다. 저희 연구팀은 그중에서도 항체 포맷에 주목했습니다. 현재 대부분의 ADC는 면역글로불린 G(immunoglobulin G, IgG)를 기반으로 하는데, IgG는 크기가 커서 고형암 내부로 침투가 제한된다는 단점이 있습니다. 반대로 단일 사슬 항체 단편(single-chain variable fragment, scFv)와 같은 소형 항체 조각은 크기가 작아 고형암 깊숙이 빠르고 균일하게 퍼지는 것으로 알려져 있지만, 체내 지속성이 매우 짧아 치료제로 개발된 사례는 많지 않습니다.

저희 연구팀은 이러한 한계를 극복하기 위해 scFv에 알부민 결합 도메인(albumin-binding domain, ABD)을 융합한 “알부바디(Albubody)”를 개발했습니다. 알부민은 체내에서 약 3주(인간 기준)라는 긴 반감기를 가지는 안정적인 단백질인데, Albubody는 알부민과 강하게 결합하며 체내에서 오래 머무를 수 있습니다. 실제 마우스 실험에서 기존 scFv보다 200배 이상 긴 반감기를 보여주었고, 동시에 종양 조직 내에서도 강한 축적 효과를 보였습니다. 또한 in vitro 3D 종양 모델에서는 IgG보다 훨씬 빠르게 종양 내부로 침투하는 것이 확인되었습니다.
또 하나의 도전은 약물 접합 과정이었습니다. scFv는 약물이 붙는 위치에 따라 성능이 크게 달라질 수 있기 때문입니다. 저희 연구팀은 컴퓨터 기반 분석으로 최적의 결합 위치를 선별하고, 여기에 클릭 화학(click chemistry)을 적용했습니다. 클릭 화학은 서로 다른 분자가 마치 단추를 딱 맞게 채우듯 빠르고 정확하게 결합하는 화학 반응으로, 이를 통해 약물이 원하는 위치에만 정밀하게 결합되도록 하여 효율성과 안정성으로 확보하였습니다.
최종적으로 완성된 Albubody-drug conjugate은 HER2 양성 유방암 세포 이종이식 마우스 모델에서 scFv 기반의 ADC보다 향상된 항암 효과를 보였습니다. 이번 연구는 작은 항체 조각의 장점을 살리면서 단점을 극복한 새로운 ADC 플랫폼을 제시한 것으로, 향후 다양한 고형암 치료에 활용될 수 있는 가능성을 보여주었습니다.

2. 소속기관 및 연구실 소개

저희 기능성 단백질 공학 연구실(Functional Protein Engineering Lab, FPEL)은 단백질 소재를 기반으로 혁신적인 생명공학 기술을 적용하여 치료제 및 바이오공정 기술을 개발하고 있습니다. 항체, 대사항암제, 효소 치료제, 비만 치료제 등 다양한 단백질 치료제를 연구하며, 체내 반감기 연장 등 치료 효능 향상을 연구 목표로 합니다. 한편, 효소를 활용한 공정 개발을 통해 자원의 업사이클링과 고부가가치화도 목표로 하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느낀 점

이번 프로젝트는 저희 연구실이 본격적으로 항체 치료제 연구에 도전하게 된 출발점이었습니다. 처음에는 이론과 실험 모두 낯설었고, 기본적인 실험 환경도 직접 하나씩 세팅해야 했습니다. 특히 연구 사례가 많지 않은 작은 항체 조각을 다루다 보니 까다로운 부분도 많았습니다. 하지만 작은 것부터 큰 것까지 모든 것을 제 손을 거쳐 설계하고 구축했던 모든 과정들이 큰 배움과 성취가 되어 돌아왔습니다. 이번 연구를 통해 이 분야에서 무엇이 중요한지, 앞으로 어떤 접근이 필요한지를 몸소 느낄 수 있었습니다. 이번에 겪은 시행착오를 다음 연구에서는 개선해 나가며, 한 걸음 더 성장한 항체 연구자로서 앞으로의 연구를 이어가고 싶습니다.