1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

대사이상 지방간염(Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)은 비만, 고지혈증, 제2형 당뇨병 등과 관련된 진행성 간질환으로, 지방 축적, 염증, 섬유화를 특징으로 보이지만 현재까지 효과적인 치료법은 제한적입니다. 본 연구에서는 CCR2 억제제와 TGF-β 제1형 수용체 억제제의 병용 치료가 MASH 병태생리의 주요 기전을 동시에 조절함으로써 나타나는 시너지 효과를 평가하였습니다.

MASH의 전임상 모델인 MCD, GAN, CDAHFD 식이 유도 마우스 모델들을 이용하여 병용요법의 예방 및 치료 효과를 분석하였습니다. 그 결과, 병용 치료는 단독 치료보다 간 조직 내의 지방 축적, 염증 및 섬유화 지표를 유의하게 개선하였습니다. 구체적으로 병용 치료는 지방을 새롭게 합성하는 과정(de novo lipogenesis), 염증성 사이토카인(MCP-1, TNF-α 등), 섬유화 관련 단백질(TGF-β1, collagen I, p-SMAD2/3 등)의 발현을 억제하였습니다.

특히 AMP-활성화 단백질 키나아제(AMPK) 활성이 회복되고, Rho-연관 단백질 키나아제1(ROCK1)의 발현이 억제되어 지질 대사 균형, 미토콘드리아 기능 개선 및 소포체 스트레스 완화를 통해 간세포 손상을 줄이는 효과도 확인하였습니다.

이러한 결과는 CCR2 및 TGF-β 신호 경로의 다중 표적 억제를 통한 병용요법이 MASH의 병태생리를 조절할 수 있는 효과적인 치료 전략임을 시사합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

이번 연구는 연세대학교 원주의과대학 내분비내과 및 대사 및 염증 연구소(Research Institute of Metabolism and Inflammation) 소속 정춘희 교수님 연구실에서 수행되었습니다. 해당 연구실은 대사성 질환과 만성 염증 반응 간의 상호작용에 주목하여, 대사이상 지방간염(MASH), 심혈관질환, 만성 콩팥병 등 다양한 만성질환의 병태생리를 규명하고 새로운 치료 전략을 제시하는 데 주력하고 있습니다.

특히 비정상적인 대사 및 염증 반응으로 유발되는 질환의 발생 기전을 밝히고, 호르몬 기반 진단 지표 수립, 치료 표적 발굴 및 제어 기술 탐색을 통해 만성 합병증의 예방과 치료제를 개발하는 것을 주요 목표로 하고 있습니다. 임상 진료, 기초 연구, 교육이 융합된 학문적 기반 위에서 translational research의 역할을 수행하며, 기초의학과 임상의학 간 경계를 넘나드는 활발한 연구 활동을 이어가고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

연구 활동을 하며 복잡한 생명현상의 이면에 숨겨진 기전을 밝혀나가는 과정이 도전적이고 보람있다고 깊이 느끼게 되었습니다.

특히 본 연구는 지방 대사, 면역, 염증, 섬유화 반응이 서로 얽혀 있는 대사이상 지방간염(MASH)이라는 복합 질환을 대상으로 하였기에, 다양한 병리 기전을 아우르는 통합적인 접근이 필요했습니다.

CCR2 억제제는 지방간을 효과적으로 억제하지만 간 섬유화에는 제한적인 효과를 보이며, 반대로 TGF-β 제1형 수용체 억제제는 간 섬유화를 억제하는 데 효과적인 반면 간세포 내 지방 축적을 유발할 수 있는 부작용이 있습니다. 이에 따라, 각각의 병리 기전을 상호보완적으로 조절할 수 있는 병용 전략이 필요했고, 본 연구에서는 CCR2 억제제와 TGF-β 제1형 수용체 억제제를 병합함으로써 MASH의 주요 병리 축을 동시에 조절할 수 있었습니다. 이러한 전략은 MASH의 복합 병태를 겨냥한 기존 치료법의 한계를 극복하는 데 중요한 전환점이 되었다고 생각합니다.

본 연구를 진행하면서 가설을 끊임없이 검증하고, 세 가지 동물 모델을 통해 반복적으로 재현된 결과를 쌓아 나가며, 실험대 위에서 나온 데이터가 실제 환자 치료에 기여할 수 있다는 가능성을 직접 확인하는 순간마다 성취감과 자부심을 느낄 수 있었습니다.
앞으로도 이러한 기초 연구의 축적이 MASH와 같은 치료법이 제한적인 난치성 질환에 대한 새로운 치료 전략으로 이어질 수 있다는 믿음은, 연구자로서 지속적으로 나아갈 수 있는 원동력이 되고 있습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

대사이상 지방간염(MASH)은 다양한 세포와 조직, 대사·면역·염증 경로가 복합적으로 얽힌 질환입니다. 그러므로 이 분야에 진입하고자 한다면 대사 생물학, 면역학 등 여러 분야를 통합적으로 이해하려는 노력이 필요합니다. 각 학문분야의 교류가 활발해지므로 열린 마음으로 다양한 접근이 도움이 됩니다.

연구는 본질적으로 질문을 던지고 그 질문에 답하려는 과정이라고 생각합니다. 스스로 "왜?"라는 물음을 던지는 호기심과 그것을 끝까지 파고드는 끈기가 있다면 충분히 이 분야에서 성장할 수 있다고 믿습니다. 매일 조금씩이라도 관련 논문을 읽고, 연구 동향을 따라가며, 실험 기술을 익히는 습관이 쌓이면 어느 순간 자신만의 질문과 방향이 생길 수 있다고 생각합니다. 어려운 순간도 많겠지만, 자신만의 속도로 천천히, 그리고 꾸준히 나아가다 보면 반드시 좋은 결과를 얻을 수 있을 거라 믿습니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

앞으로의 연구는 대사이상 지방간염(MASH)의 병태생리를 보다 심층적으로 이해하고, 이를 바탕으로 다중 병리 기전을 동시에 표적하는 병용 치료 전략 개발에 중점을 둘 예정입니다. 기존의 단일 표적 기반 치료는 복잡한 병리 기전을 충분히 제어하기에는 한계를 지니고 있으므로 면역세포와 간세포 사이의 상호작용, 또는 섬유화와 염증 반응의 연계 메커니즘을 중점적으로 분석하고자 합니다.

또한, 향후에는 간 외 조직(콩팥, 장, 지방 조직 등)과의 연계 병리도 함께 고려하여, MASH를 전신 대사질환의 관점에서 이해하고 치료하는 통합적 접근법을 시도해보고자 합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

연구에 집중할 수 있도록 변함없는 신뢰와 귀중한 기회를 주시고 끝까지 아낌없이 지도해 주신 정춘희 교수님께 진심으로 감사드립니다. 아울러 연구 진행에 도움을 주신 동료 연구자 분들께 감사드립니다. 이 연구를 토대로 환자의 삶의 질을 발전하는 데 도움이 되는 연구자가 되고자 합니다.