1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

간세포암종(hepatocellular carcinoma, HCC)은 전 세계적으로 암 관련 사망률 3위에 해당하는 치명적인 질환입니다. 간암은 조기 발견이 어렵고, 진단 시점에서 이미 진행된 경우가 많아 치료가 제한적입니다. 하지만 더 큰 문제는 치료 이후에도 환자의 70~80%가 재발한다는 점입니다. 간암의 높은 재발률은 환자의 생존율을 낮추는 중요한 요인이며, 이를 효과적으로 예측할 수 있는 바이오마커가 절실히 필요합니다.

현재 간암의 진단과 치료에서 가장 널리 사용되는 바이오마커는 알파태아단백 (AFP, alpha-fetoprotein)입니다. 하지만 AFP는 민감도와 특이도가 낮아 조기 진단과 재발 예측에서 한계를 보이며, 정확도가 떨어지는 경우가 많습니다. 따라서 보다 신뢰할 수 있는 새로운 바이오마커를 찾고, 이를 활용한 정밀 의료 전략을 개발하는 것이 간암 연구에서 중요한 목표가 되고 있습니다.

저희 연구팀은 이러한 문제를 해결하기 위해 간암 재발을 예측할 수 있는 유전자 인자를 발굴하는 연구를 시작하였습니다. 먼저, 간암 환자들의 임상 데이터를 분석하여 재발과 연관된 유전자들을 찾아냈고, 그 결과 15개의 유전자(Risk Score Model, RS 모델)가 간암 재발을 예측하는 데 중요한 역할을 한다는 점을 확인하였습니다. 이 모델을 활용하면 간암 재발 위험이 높은 환자를 미리 구별할 수 있는 가능성을 열었습니다.

처음 이 연구를 시작한 것이 벌써 4년 전인데요. 당시 15개의 후보 유전자 중 어떤 유전자를 좀 더 깊이 연구해야 할지 고민했던 기억이 납니다. 특히, 그 과정에서 당시 석사과정생이었던 주아와 함께 매일 데이터를 분석하고 토론했던 순간들이 떠오릅니다. 지금은 어엿한 전문 직장인이 되어 각자의 길을 걷고 있지만, 당시 주아는 연구에 대한 열정이 누구보다도 강했던 학생이었고, 함께 고민하며 연구 방향을 잡아나가는 데 큰 도움을 주었습니다. 다양한 가능성을 열어두고 비교 분석하는 과정은 쉽지 않았지만, 그만큼 흥미로웠고 지금 돌아보면 연구의 방향을 결정짓는 중요한 시간이었습니다.

그런 고민 끝에 특히 주목하게 된 유전자가 있었습니다. 바로 GULP PTB domain-containing engulfment adaptor 1(GULP1)입니다. GULP1은 기존 연구에서 다른 암종에서는 종양 억제 유전자로 알려져 있었지만, 간암에서는 오히려 발현이 증가하면서 암을 촉진하는 양상을 보였습니다. 마치 로마 신화 속 두 개의 얼굴을 가진 야누스(Janus)처럼, GULP1이 간암에서는 기존과 정반대의 역할을 하고 있었던 것입니다.

이러한 특성을 바탕으로 GULP1이 간암에서 어떤 역할을 하는지 더 깊이 연구하기로 하였습니다. 먼저, GULP1의 발현 패턴을 분석한 결과, 간암 조직에서 특이적으로 과발현되며, 간암의 원인이 무엇이든(B형 간염, C형 간염, MASH 등) 관계없이 공통적으로 높은 수준을 보인다는 점을 확인하였습니다. 즉, GULP1은 특정 병인에 한정되지 않고 모든 간암 환자에서 높은 발현을 보이며, 진단 바이오마커로 활용될 가능성이 높은 단백질이었습니다.

이를 바탕으로 GULP1의 진단 능력을 평가한 결과, 기존 바이오마커인 AFP보다 간암 조기 진단에서 더 우수한 성능을 보였으며, 간암 재발을 예측하는 데 있어서도 높은 정확도를 보였습니다. GULP1 단독으로도 높은 예측력을 보였지만, AFP와 함께 사용할 경우 진단 정확도가 더욱 향상될 가능성이 있었습니다.

그렇다면, GULP1이 간암에서 특이적으로 과발현되면서 암을 촉진하는 이유는 무엇일까요? 기존 연구들을 살펴보니, GULP1이 β-catenin이라는 단백질에 의해 조절될 수 있다는 결과가 있었습니다. β-catenin은 세포 내에서 유전자 발현을 조절하는 핵심 단백질로, 정상적인 상황에서는 엄격하게 조절됩니다. 하지만 β-catenin이 과활성화되면 암세포가 빠르게 성장하고 침윤과 전이 능력이 증가하게 됩니다.

저희 연구팀은 GULP1이 β-catenin을 활성화하는 새로운 기전을 가지고 있다는 점을 발견하였고, 이 과정에서 ARF6(ADP-ribosylation factor 6)이라는 단백질이 중요한 역할을 한다는 사실을 확인하였습니다. ARF6는 세포 내부에서 신호를 전달하고 단백질의 이동을 조절하는 기능을 합니다. 연구 결과, GULP1은 ARF6을 활성화하는 기능을 가지고 있으며, 활성화된 ARF6은 β-catenin을 세포막 근처에서 세포 내부로 이동시키는 데 도움을 주었습니다. 쉽게 말해, GULP1이 ARF6을 활성화하여 β-catenin이 세포막에 머물지 않고 핵 안으로 들어가도록 길을 터주는 역할을 한 것입니다.

β-catenin이 세포 핵으로 들어가면, 암세포 성장과 전이에 중요한 유전자들의 발현을 촉진합니다. 또한, β-catenin은 다시 GULP1의 발현을 증가시키는 피드백 작용을 유도하여, GULP1-ARF6-β-catenin 사이의 악순환이 반복되면서 간암이 더욱 빠르게 성장하게 됩니다.

이러한 기전을 검증하기 위해, 일반적인 종양 이식 모델이 아니라 Orthotopic 간암 모델을 활용하여 보다 실제 환자와 유사한 환경에서 실험을 진행하였습니다. 실험용 생쥐의 간에 간암 세포를 직접 주입하여 자연스러운 간암 환경을 조성한 후, 간 절제술을 시행하여 종양을 제거하는 과정을 거쳤습니다. 이 방식은 간암 환자들이 수술 후 재발을 경험하는 과정을 모방할 수 있어, GULP1이 재발에 미치는 영향을 직접적으로 평가하는 데 효과적이었습니다.

간 절제술을 받은 후, 일부 생쥐에서 간암이 재발하였는데, 재발한 종양에서 GULP1의 발현이 현저히 증가한 것을 확인할 수 있었습니다. 반면, GULP1이 억제된 생쥐에서는 종양의 재발률이 낮았으며, 재발이 발생하더라도 종양 크기가 유의미하게 감소하였습니다. 또한, GULP1이 억제된 그룹에서는 β-catenin이 세포 핵으로 이동하는 정도가 줄어들었고, EMT(상피-중간엽 전환) 관련 유전자들의 발현이 낮아지면서 암세포의 침윤성과 전이 능력이 감소한 것을 확인하였습니다.

이 연구를 통해 간암 재발과 관련된 유전자 인자를 분석하여 15개 유전자 모델을 구축하였고, 그중 GULP1이 간암에서 특이적으로 과발현되며, 조기 진단과 재발 예측 바이오마커로 활용될 가능성이 높음을 확인하였습니다. 또한, GULP1이 ARF6-β-catenin 신호를 조절하여 간암을 촉진하는 분자 기전을 규명함으로써, 새로운 치료 타겟으로서의 가능성을 제시하였습니다.

이 연구 결과를 바탕으로, 앞으로 GULP1을 표적으로 하는 치료제 개발 가능성을 검토하고, 실제 임상 적용을 위한 다기관 연구를 진행할 계획입니다. GULP1이 단순한 바이오마커를 넘어, 간암의 진행을 억제하는 치료 전략 개발에도 활용될 수 있는 중요한 표적이 될 것으로 기대하고 있습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

아주대학교 의과대학 소화기내과학교실 간연구실 (Ajou Liver Research Lab., ALRL, https://ajougastrolab.wixsite.com/labhome)은 간암을 비롯한 다양한 간질환에서 바이오마커 발굴 및 중개연구를 전문적으로 수행하는 연구기관입니다. 최근에는 연구 범위를 확장하여 비알코올 지방간질환(NAFLD)과 같은 대사성 간질환에서 마이크로바이옴이 미치는 영향에 대한 연구도 활발히 진행하고 있으며, 정밀의학 기반의 오믹스(omics) 분석을 활용한 바이오마커 연구 및 기능 연구를 중점적으로 수행하고 있습니다.

이번 연구는 여러 연구기관과의 긴밀한 협력을 통해 이루어졌습니다. 고신대학교 의과대학 생화학교실의 김형석 교수님께서 연구의 전반적인 내용 구상 및 실험 설계 과정에서 중요한 역할을 해주셨으며, 가톨릭대학교 의과대학 병리학교실의 윤정환 교수님께서 GULP1의 기능 연구를 중점적으로 수행해 주셨습니다. 또한, 존경하는 남석우 교수님과 김상연 박사님께서도 연구 진행 과정에서 많은 도움을 주셨습니다.

아주대학교 연구진들의 협력도 이번 연구의 완성도를 높이는 데 큰 기여를 했습니다. 조효정 교수님께서 재발 코호트의 선정 및 임상적 해석을 담당해 주셨으며, 임수빈 교수님께서 단일세포 전사체 분석(scRNA-seq) 및 공간 전사체 분석(spatial transcriptomics analysis)을 통해 연구 데이터의 분석 및 해석에 중요한 역할을 해주셨습니다.

또한, 본 연구에서 개발한 15개 유전자 기반 재발 예측 모델(Risk Score Model) 구축 및 데이터 분석은 ㈜더모아젠의 강태욱 대표님과 박원 이사님의 협조를 통해 진행되었습니다. 이처럼 본 연구는 다양한 연구 분야의 전문가들이 협력하여 다학제적 접근을 바탕으로 이루어졌으며, 각 연구팀의 전문성과 공조가 연구의 완성도를 높이는 데 크게 기여하였습니다.

본 연구에 도움을 주신 모든 연구진과 기관에 깊이 감사드리며, 앞으로도 지속적인 협력을 통해 간질환의 조기 진단 및 치료 전략 개발에 기여할 수 있도록 연구를 이어나갈 예정입니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

저희 연구실이 간질환 연구에서 강점을 가질 수 있는 이유 중 하나는, 아주대학교병원의 ‘간질환 및 정상군 특화 인체자원은행’과 긴밀하게 연계되어 있다는 점입니다. 정재연 교수님께서 인체자원은행의 은행장을, 김순선 교수님께서 실무교수를 맡고 계시기 때문에, 체계적으로 구축된 임상 자원과 연구 인프라를 바탕으로 최적의 연구 환경을 갖추고 있습니다.

임상 교수님들께서 환자를 진료하며 조직, 혈액, 대변과 같은 다양한 인체 자원을 수집해주시고, 연구실에서는 이를 활용하여 정밀한 오믹스(omics) 분석을 통해 바이오마커를 발굴하고 신규 기전을 규명하는 연구를 지속적으로 수행하고 있습니다. 단순한 데이터 분석을 넘어, 실제 임상적 활용 가능성이 있는 연구 결과를 도출하기 위해 고민하고 가설을 증명해 나가는 과정은 늘 어렵지만, 그만큼 큰 보람을 느끼게 해줍니다.

이러한 연구를 성공적으로 수행할 수 있었던 가장 큰 원동력은 연구실의 강한 팀워크라고 생각합니다. 연구실을 이끌어주시는 교수님들과 함께 연구하면서, 저는 팀워크의 중요성을 매 순간 실감하고 있습니다. 연구실을 든든하게 이끌어 주시며, 연구진이 더 성장할 수 있도록 아낌없는 지원을 해주시는 정재연 교수님, 언제나 명확하고 현명한 솔루션을 제시해 주시는 롤모델 김순선 교수님, 그리고 새로운 아이디어로 연구실의 발전을 이끌어주시는 한지은 교수님까지, 존경하는 교수님들께서 연구실을 지원해주고 계시기에 지금까지의 연구 성과를 만들어낼 수 있었습니다.

또한, 연구실의 실질적인 힘이 되어주는 연구원과 대학원생들의 노력이 있었기에 이번 연구도 마무리될 수 있었습니다. 자원 관리와 세포생물학 실험을 정확하게 수행하면서 논문의 오류까지 예리하게 잡아내는 연구실의 ‘금손’ 백금옥 선생님, 어려운 마우스 간절제술도 완벽하게 수행하는 윤문경 선생님, 연구실의 모든 행정 업무를 깔끔하게 해결해주시는 서선아 선생님 덕분에 연구실이 안정적으로 운영될 수 있었습니다. 그리고 졸업을 앞두고 지난 2년 동안 연구에 최선을 다해 온 지이와 민지, 현재 연구실을 이끌며 연구와 관리까지 도맡아 하고 있는 랩장 세하까지, 연구실의 대학원생들이 함께해 주었기에 이번 연구도 차질 없이 진행될 수 있었습니다.

연구를 하다 보면 수많은 시행착오를 겪게 됩니다. 예상과 다른 결과가 나올 때도 많고, 가설을 증명하는 과정에서 끝없이 고민해야 하는 순간들도 있습니다. 하지만 함께 연구하는 사람들이 있기에, 서로 의견을 나누고 보완해 나가면서 한 걸음씩 앞으로 나아갈 수 있다고 생각합니다. 이렇게 훌륭한 팀원들과 함께 연구할 수 있다는 것이 저에게는 가장 큰 자부심이며, 앞으로도 이 팀워크를 바탕으로 더 의미 있는 연구를 이어갈 수 있기를 바랍니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

대학원 진학을 고민하는 후배들이 많을 텐데, 연구는 단순히 지식을 쌓는 것이 아니라 새로운 것을 발견하고 풀어나가는 과정 자체를 즐길 수 있는지가 중요한 분야라고 생각합니다. 저 역시 학위 과정에서 실험이 잘되지 않고 결과가 뜻대로 나오지 않을 때는 하루 종일 기분이 가라앉고, ‘이 길이 맞는 걸까?’ 고민했던 순간이 많았습니다. 하지만 가끔은 Western blot 밴드가 또렷하게 나온 것만으로도 기분이 좋아지고, 예상치 못했던 데이터가 의미 있는 결과로 연결될 때 연구의 재미를 다시 느끼곤 했어요. 첫 논문이 accepted됐을 때의 감동은 아직도 생생합니다.

저는 학위 과정이 남들보다 조금 길었습니다. 결혼, 출산, 육아를 병행하며 연구를 하다 보니 예상보다 시간이 더 걸렸고, 연구를 계속할 수 있을지 고민도 많았어요. 하지만 결국 다시 연구실로 돌아오게 만든 것은 연구 자체에서 느끼는 즐거움과 성취감이었습니다. 새로운 가설을 세우고, 시행착오를 거치면서 하나씩 답을 찾아가는 과정, 그리고 실험 결과를 두고 선배, 동료, 후배들과 함께 토론했던 시간들이 지금도 강렬하게 기억에 남습니다.

연구를 한다는 것은 좋은 논문을 내는 것도 중요하지만, 그 과정에서 얼마나 흥미를 느끼고 보람을 찾을 수 있는지가 더 중요하다고 생각해요. 실험이 뜻대로 되지 않을 때는 힘들지만, 연구를 하면서 얻는 작은 성취들이 쌓이면 어느 순간 연구가 정말 즐겁다는 걸 깨닫게 되는 순간이 옵니다. 그래서 후배들에게 전하고 싶은 말은, 결과에 대한 부담보다는 연구하는 과정 자체를 즐기려는 마음을 가지는 것이 중요하다는 것이에요. 시간이 지나 돌아보면, 가장 기억에 남는 순간들은 새로운 것을 발견하고, 그것을 함께 고민했던 시간들일 테니까요.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

이번 연구를 통해 GULP1이 강력한 진단 및 예측 바이오마커로 작용한다는 점을 입증했지만, 여기서 한 걸음 더 나아가 GULP1과 신규 바이오마커의 조합 연구를 진행하고 있습니다. 실제로, GULP1과 새롭게 규명한 또 다른 바이오마커를 함께 활용했을 때 단독 마커 대비 훨씬 뛰어난 진단 성능을 보이는 것을 확인하였습니다. 현재, 이 조합이 간암 조기 진단 및 재발 예측에서 얼마나 높은 정확도를 보이는지 다기관 검증을 진행 중이며, 향후 액체생검을 기반으로 한 간암 진단 키트 개발까지 목표로 하고 있습니다.

이와 더불어, 연구실에서는 "간질환과 마이크로바이옴" 연구도 활발히 진행 중입니다. 간질환에서 마이크로바이옴이 어떤 역할을 하는지, 그리고 이를 진단 및 치료에 활용할 수 있는 가능성이 있는지에 대해 다양한 접근을 시도하고 있으며, 곧 의미 있는 연구 결과를 소개해 드릴 수 있을 것 같습니다.

현재 연구실에서는 바이오마커 연구뿐만 아니라 간질환의 병태생리를 규명하는 다양한 연구들이 활발히 진행되고 있습니다. 연구에 관심 있는 학생들이 있다면 언제든 문을 두드려 주시면 좋겠습니다. 연구에 대한 흥미와 도전 정신을 가진 분들과 함께할 수 있기를 기대하고 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

언제나 한빛사 논문에 이름을 올릴 수 있다는 것은 큰 영광이며, 이렇게 두 번째 인터뷰로 만나 뵙게 되어 더없이 기쁩니다. 연구를 진행할 때마다 깨닫는 것은, 이 모든 과정이 결코 혼자서 해낼 수 있는 일이 아니라는 점입니다. 연구실의 교수님들과 동료 연구자들뿐만 아니라, 곁에서 늘 응원해 주고 힘이 되어주는 사람들이 있었기에 지금까지 연구를 이어올 수 있었습니다.

이번 연구에서도 큰 도움을 주신 김형석 교수님께 깊은 감사를 전하고 싶습니다. 연구를 함께하는 과정에서 많은 조언을 아낌없이 나누어 주셨고, 특히 개인적으로 힘든 시기에도 끝까지 함께 해 주신 그 마음에 더욱 감사한 마음이 큽니다. 연구는 단순히 실험과 데이터의 조합이 아니라, 함께 고민하고 나아가는 사람들이 있기에 더 의미 있는 과정이 된다는 걸 다시 한번 느낄 수 있었습니다.

그리고 연구 외적으로도, 언제나 저에게 힘이 되어준 소중한 분들이 있습니다. 친자매처럼 모든 기쁨과 어려움을 함께해 온 두 은영님, 멀리서도 늘 응원해 주는 친구들과 이웃들, 그리고 언제나 따뜻한 마음으로 긍정적인 에너지를 나누어 주는 김경아이사님, 현진, 자영, 희선. 여러분이 있었기에 지칠 때도 다시 힘을 낼 수 있었습니다.

무엇보다도, 저의 가장 든든한 버팀목이 되어 주시는 가족들에게 깊은 감사를 전합니다. 언제나 아낌없는 사랑과 지지로 곁을 지켜주시는 두 어머님, 김계원 여사님과 장명순 여사님, 그리고 늘 묵묵히 응원과 격려를 보내주는 남편. 연구로 바쁜 날이 많아도 한결같이 저를 믿고 응원해 주는 우리 은수, 은빈이에게도 세상에서 가장 큰 사랑과 고마움을 전합니다.

연구라는 길이 때로는 쉽지 않지만, 그 안에서 함께하는 사람들과 나누는 순간들이 가장 큰 원동력이 된다는 것을 다시금 느낍니다. 앞으로도 받은 응원과 지지를 바탕으로 더욱 의미 있는 연구를 해나가고 싶습니다.