한빛사 인터뷰
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
저희 연구 주제는 비알코올성 지방간질환(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease; NAFLD)입니다. 2023년, NAFLD는 대사 이상 지방간질환(Metabolic Dysfunction Associated Steatosis Liver Disease; MASLD)으로 명칭이 변경되며, 대사 장애와 연관된 개념 및 새로운 진단 기준이 추가되었습니다. 이러한 변화는 단순히 간에서의 지방 축적을 넘어 다양한 대사적, 염증성 경로가 복잡하게 얽혀 있음을 강조합니다. MASLD의 진단은 영상 분석과 생검으로 시작되며, 심장대사 기준(체질량지수, 혈당, 중성지방, 혈압, HDL-콜레스테롤) 중 하나 이상 충족될 경우 확정됩니다. 이는 기존보다 더 포괄적이고 정밀한 진단을 가능하게 하지만, 동시에 질환의 기전을 이해하고 효과적인 치료법을 개발하는 데 더 큰 도전 과제를 제시하고 있습니다. 전 세계적으로 MASLD는 남성의 약 30~40%, 여성의 약 20%에서 발병하며, 한국에서도 2021년 기준 남성 41%, 여성 20%로 나타나 증가 추세를 보이고 있습니다. MASLD/MASH(Metabolic Dysfunction Associated Steatohepatitis) 환자는 간암 발병 위험이 일반 인구보다 약 3.5배 높으며, 간경변과 간 이식 환자 수 증가를 통해 이 질환의 심각성이 더욱 부각되고 있습니다. 특히 한국에서는 초음파를 통한 진단이 주로 이루어지지만, 진단 민감도가 낮아 정확성이 떨어지며, 고도 비만 환자에서는 진단이 더욱 어려운 한계가 있습니다. MASLD/MASH는 여전히 치료제 개발이 초기 단계에 머물러 있습니다. 현재 전임상 실험 20건 중 단 1건만이 임상 단계에 진입했으며, 2024년 3월 14일, 첫 번째 FDA 승인 MASH 치료제인 Resmetirom이 허가되었지만, 이는 치료의 시작점에 불과합니다. 따라서 효과적인 치료 타겟과 진단 마커 개발이 시급하며, 저희 연구는 이러한 한계를 해결하기 위해 새로운 기전을 탐구하고자 했습니다.
기존 연구에서는 간 염증(Hepatic Inflammation)으로 인해 배아 유래 쿠퍼 세포(Embryo-derived Kupffer Cells; EmKCs)가 감소하고, 그 자리를 단핵구 유래 쿠퍼 세포(Monocyte-derived Kupffer Cells; MoKCs)가 차지하는 현상을 확인했습니다. 이 과정은 만성 염증 환경이 단핵구 를 간으로 유입시키고, 이들이 염증성 쿠퍼 세포로 분화되며 질환의 진행에 관여한다는 것을 보여줍니다. 저희 연구는 이러한 염증성 MoKCs를 타겟으로 MASLD/MASH의 분자 메커니즘을 규명하고, 이를 활용한 치료 전략을 제안하는 데 중점을 두었습니다. 특히, 다양한 세포 신호를 조절하는 GPCR 계열의 수용체 중 하나인 아데노신 수용체 A3(A3AR)에 주목했습니다. A3AR은 세포 활성과 사멸에 중요한 역할을 하며, 다양한 질환에서 치료적 타겟으로 연구되고 있지만, MASLD/MASH에서의 작용 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다. 저희 연구는 MASLD/MASH 환자에서 MoKCs의 역할과 이들을 타겟으로 한 치료 가능성을 규명하는 데 중점을 두었습니다. 연구 결과, A3AR이 MoKCs에서 높은 발현을 보이며, 이 발현이 MASH의 염증성 환경을 유지하는 데 중요한 역할을 한다는 사실을 확인했습니다. 특히, Spatial Transcriptomics와 scRNA-seq 데이터를 활용하여 지방간에서 염증성 사이토카인 증가와 함께 배아 유래 쿠퍼 세포 마커(TIMD4)의 감소를 관찰했으며, 이는 염증성 MoKCs의 증가와 관련이 있음을 시사합니다. A3AR 억제는 염증성 MoKCs에서 선택적 항염증 효과와 세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다. 선택적 A3AR 억제제인FM101을 활용한 연구에서는 염증성 MoKCs에서 미토콘드리아 손상이 유발되며, 이로 인해 mtROS 및 mtDNA가 증가하여 Necroptosis가 촉진되는 메커니즘을 밝혀냈습니다. 또한, A3AR KO 모델에서는 염증 반응이 현저히 감소하는 결과를 보였으며, 이는 A3AR 신호가 MoKCs 활성화와 염증 반응 유지에 중요한 역할을 한다는 것을 입증합니다. 저희 연구는 A3AR을 타겟으로 하여 염증성 MoKCs를 선택적으로 억제하고, 미토콘드리아 기반의 항염증 효과와 세포 사멸을 유도함으로써 MASLD/MASH의 염증 환경을 개선하는 새로운 치료 전략을 제시합니다. 이러한 발견은 MASLD/MASH에 있어 새로운 치료 타겟과 진단 마커를 제안하며, 전임상 및 임상 연구에 중요한 기초 자료로 활용될 수 있는 의의를 가집니다. A3AR 억제제(FM101)는 안전성과 효능을 충족하는 치료제로 발전할 가능성을 보여주며, MASLD/MASH 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대됩니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
저희 연구를 진행했던 소속기관은 충북대학교 약학대학 노윤석 교수님 연구실 (sites.google.com/view/ysroh)입니다. 저희 연구실은 대사 이상 지방간질환(MASLD)에서 간암(Hepatocellular Carcinoma; HCC)으로 진행되는 병리학적 메커니즘을 규명하고, 이를 기반으로 효과적인 치료 타겟을 발굴하는 데 중점을 두고 있습니다. 우리 연구실의 주요 관심사는 만성 간 질환에서 발생하는 염증성 신호(DAMPs)와 secretome이 간의 실질세포와 비실질세포 간 상호작용에 미치는 영향을 이해하는 것입니다. 특히, 간세포(hepatocytes), 쿠퍼세포(Kupffer cells), 간성상세포(hepatic stellate cells)의 상호작용에 주목하여 MASLD부터 HCC로의 질환 진행을 규명하고, 이를 치료할 새로운 기전을 탐구하고 있습니다.
저희 연구실은 간 대사 질환의 진행과 관련된 주요 세포들의 역할과 상호작용을 규명하는 데 중점을 두고 있습니다. 이 과정에서 간세포, 쿠퍼세포, 간성상세포가 중요한 연구 대상입니다. 간세포는 간의 실질세포로 지방 대사와 기본적인 대사 기능을 수행하며, 대사 스트레스나 염증으로 손상될 경우 병리적 신호를 생성해 질환 진행을 유발합니다. 쿠퍼세포는 간에 상주하는 대식세포로 면역 및 염증 반응을 조절하며, 염증성 쿠퍼세포는 대사 장애 질환에서 조직 손상과 염증의 주요 원인으로 작용합니다. 간성상세포는 간 섬유화와 조직 재생을 조절하며, 만성 염증과 대사 장애로 활성화되면 섬유화를 유도하고 간경변으로 진행할 수 있습니다. 이 세 가지 주요 세포의 상호작용과 각각의 병리학적 역할을 연구함으로써, 저희 연구실은 MASLD-MASH-HCC의 새로운 기전과 치료 타겟을 발굴하는 데 기여하고자 합니다. 이 세포 간의 상호작용은 간 대사 질환의 진행을 이해하는 데 있어 매우 중요한 요소이며, 저희 연구실은 이러한 상호작용을 기반으로 질환의 병리학적 기전을 탐구하고, 새로운 치료 타겟을 발굴하는 것을 주요 연구 목표로 삼고 있습니다.
저희 연구실은 MASLD-MASH-HCC와 관련된 다양한 기전을 밝혀내기 위해 멀티오믹스 분석 기술(Transcriptomics, Proteomics)과 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq), Spatial Transcriptomics 등의 분석 기법을 활용합니다. 이를 통해, 간세포와 비실질세포 간 상호작용에서 중요한 분자 신호를 발굴하고, 염증성 쿠퍼세포(moKCs) 및 간성상세포의 병리적 활성화를 억제하는 치료 전략을 개발하고 있습니다. 현재까지의 연구 성과로는 MASLD/MASH에서 염증성 MoKCs와 대사 스트레스가 간의 병리적 진행에 미치는 영향을 규명하였으며, GPCR 기반 치료 타겟(A3AR) 및 새로운 약물 후보(FM101)를 제안하여 MASLD-MASH-HCC 치료의 새로운 가능성을 제시하였습니다. 앞으로도 저희 연구실은 간 질환의 병리학적 이해와 실질적인 치료제 개발을 목표로 하여, 전임상 및 임상 연구에서 실질적 기여를 할 수 있는 연구를 지속적으로 수행할 것입니다. 연구실의 이러한 노력은 만성 간 질환 환자들에게 안전하고 효과적인 치료법을 제공하고, 글로벌 연구 커뮤니티와 협력하여 간 대사 질환의 새로운 패러다임을 제시하는 데 기여할 것으로 기대됩니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
University of Florida에서 생물학 전공으로 학업을 하면서, 인체와 직접적으로 관련된 연구를 하고 싶다는 열망이 학부 시절부터 강하게 있었습니다. 그 과정에서 간을 주제로 연구를 진행하시는 지도교수님인 노윤석 교수님을 만난 것은 제게 큰 행운이었습니다. 간은 약물 대사를 담당하는 중요한 기관이며, 전 세계적으로 약 30~40%의 사람들이 앓고 있는 지방간 질환과 직접적으로 연관된 연구 주제로, 제 열정을 불태울 수 있는 완벽한 선택이었습니다. 매주 진행된 교수님과의 랩 미팅은 저에게 단순한 논의의 시간이 아니라, 문제를 해결하고 아이디어를 구체화하는 소중하고 행복한 시간이었습니다. 교수님과의 열정적인 디스커션은 연구의 난관을 극복하는 데 큰 힘이 되었으며, 함께 새로운 아이디어를 발견하고 이를 연구로 실현할 수 있었던 것이 큰 자부심으로 남아 있습니다. 이러한 과정은 연구자로서 한 단계 성장할 수 있는 발판이 되었다고 생각합니다.
특히, 연구 중간중간 좋은 저널들을 리뷰하며 새로운 아이디어를 얻고, “우리도 언젠가는 훌륭한 연구를 통해 좋은 결실을 맺자”는 희망찬 포부를 함께 다졌던 순간이 기억에 남습니다. 이 과정에서 부족했던 저에게 질 좋은 논문들은 단순한 참고자료를 넘어 제 연구의 든든한 선생님이 되어주었습니다. 논문을 통해 얻은 지식과 아이디어를 바탕으로 가설을 세우고, 그 가설이 실제 실험 결과로 확인되었을 때의 성취감과 보람은 연구자로서 느낄 수 있는 가장 큰 기쁨이었습니다. 저에게 연구는 끊임없는 배움과 도전의 연속입니다. 지도교수님과의 협력과 함께 제가 세운 가설들이 실험 결과로 검증될 때, 그리고 이를 통해 학문적으로 기여할 수 있을 때 연구자로서의 자부심을 느끼며, 앞으로도 이 길을 꾸준히 걸어가야겠다는 다짐을 하게 됩니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
생명과학 분야에 열정을 가지고 있다면 언제든 환영합니다. 이 분야는 다양한 학문적 배경에서 배운 것들을 조합하여 새로운 분자 경로(molecular pathway)를 탐구하고, 질병의 병리기전(pathogenesis)을 이해하는 데 큰 매력을 느낄 수 있는 영역입니다. 만약 이러한 탐구의 즐거움을 느낄 준비가 되어 있다면, 주저하지 말고 도전하라고 말씀드리고 싶습니다. 연구 과정에서 때로는 해결하기 어려운 문제나 질문에 직면할 때도 있을 것입니다. 하지만 그런 도전적인 순간들을 어떻게 해결할지 고민하며 보내는 시간은 성장에 큰 원동력이 될 것입니다. 또한, 연구자에게는 타인의 의견을 경청하고 이를 존중하며 받아들이는 태도가 무엇보다 중요하다고 생각합니다. 과학은 결코 혼자서 이루어지는 것이 아니며, peer-review 과정이 필수적인 연구자의 삶에서는 다른 사람들의 비판적 시각과 피드백이 연구를 더욱 깊이 있고 정교하게 만들어줍니다. 특히, 저는 다른 분야의 연구자들과 결과를 공유하고, 그들의 의견과 견해를 경청하는 일은 연구를 발전시키는 중요한 동력이 되었습니다. 마지막으로, 생명과학 연구는 끊임없는 도전과 배움의 연속입니다. 이 길에 도전하는 여러분들이 실패를 두려워하지 않고, 배우고 성장하는 즐거움을 느낄 수 있기를 바랍니다. 연구자로서의 여정이 어렵고 때로는 지칠 수 있지만, 그 과정에서 느끼는 성취감과 학문적 기여는 그 모든 노력을 충분히 보상할 것입니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
앞으로의 연구에서는 Epigenetics과 오가노이드(organoid) 기술을 접목하여 미래 지속 가능한 지방간 치료제 및 재생치료 분야로 연구를 확장하고자 합니다. 이러한 통합적 접근을 통해 질환의 병리학적 기전을 더욱 깊이 이해하고, 새로운 치료 전략을 제시할 수 있을 것으로 기대합니다. 특히, 지방간과 연관된 대사 장애 질환의 치료뿐만 아니라, 조직 재생과 간 기능 회복을 목표로 한 혁신적인 치료법 개발에 중점을 두고 싶습니다. 또한, 최근 당뇨병과 다이어트 치료제 개발이 글로벌 트렌드로 자리 잡고 있는 만큼, 이러한 분야에서의 지식을 확장하고자 합니다. 이를 위해, 해외 포스닥 과정을 통해 최신 연구 방법과 첨단 실험 기술을 습득하며 연구 역량을 강화하고자 합니다. 특히, 선진 연구 환경에서 다양한 분야의 전문가들과 협업하며, 대사 질환 치료에 기여할 수 있는 혁신적이고 발전된 연구를 수행하고 싶습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
먼저, 해외에서 공부할 기회를 주시고 물심양면으로 지원과 끝없는 사랑을 베풀어주신 부모님께 진심으로 감사드립니다. 부모님의 희생과 격려가 없었다면 지금의 제가 있을 수 없었을 것입니다.
또한, 저의 연구를 도움을 주신 선생님들, 그리고 부족한 랩장(長)이었음에도 항상 잘 따라와 준 Roh lab 멤버들에게도 깊은 감사를 전합니다. 함께한 시간들이 저를 성장하게 하고, 연구의 방향을 구체화하는 데 큰 힘이 되었습니다.
특히, 많은 조언을 아끼지 않고 주신 김종원 박사님(University of Pittsburgh), 그리고 제 인생의 선생님이 되어주신 이송희 이모부께도 감사드립니다. 항상 제가 나아갈 방향을 제시해 주시고, 지혜로운 통찰로 제 연구와 인생에 큰 영향을 주셨습니다.
무엇보다, 제 열정과 아이디어를 믿어 주시고 좋은 연구 주제를 통해 제 가능성을 끌어내 주신 노윤석 교수님께 깊은 감사를 드립니다. 교수님의 아낌없는 서포트와 지도 덕분에 연구자로서 한 걸음 더 나아갈 수 있었습니다.
마지막으로, 정신적으로 큰 안식처가 되어준 정문주 양과 늘 제 곁에서 위로와 힘을 주신 하나님께 감사의 마음을 전합니다. 저의 모든 발걸음 속에 함께해 주신 사랑과 은혜에 깊이 감사드립니다.
#MASLD/MASH
# Mitochondria dysfunction
# Cell death
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