한빛사 인터뷰
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
전립선암(prostate cancer)은 서구권에서 남성에게 가장 흔히 발생하는 암으로 높은 발생 빈도를 보입니다. 최근 우리나라에서도 전립선암의 발생률이 급격히 증가하고 있습니다. 전립선암 세포의 성장은 남성 호르몬에 의해 촉진되기 때문에 남성호르몬의 생성을 차단하거나 기능을 억제하면 초기 단계에서 암의 진행을 억제하거나 늦출 수 있습니다. 따라서 전이성 전립선암의 주요 치료법으로 남성 호르몬을 차단하는 호르몬 치료가 사용됩니다. 대부분의 전이성 전립선암은 처음에는 호르몬 치료에 잘 반응하는 호르몬 의존성 전립선암(hormone-sensitive prostate cancer; HSPC)입니다. 그러나 평균 1.5년 이후 재발하여 남성 호르몬 비의존성 상태로 진행되며 이를 전이성 거세 저항성 전립선암(metastatic castration-resistant prostate cancer; mCRPC)이라 합니다. 전립선암으로 인한 사망은 주로 mCRPC로 진행됨에 따라 발생합니다.
면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors; ICIs)는 T세포의 비활성화를 막아 T세포가 다시 암세포를 공격하도록 유도하는 치료제입니다. 최근 다양한 약제가 개발되어 성공적인 치료 결과를 보였지만 mCRPC 환자들에게서는 ICIs 치료가 대부분 제한적인 반응을 보이고 있습니다. 이러한 저항성의 원인 중 하나는 종양 내에 존재하는 면역억제성 마이엘로이드(myeloid) 세포입니다. 하지만 myeloid 세포의 이질성으로 인해 이들을 효과적으로 표적화하기 어렵고 이들 세포의 분화, 증식, 생존을 조절하는 콜로니자극인자 수용체-1(colony stimulating factor-1 receptor; CSF1R)을 차단하는 치료법도 전립선암 환자에서 임상적으로 효과적이지 못했습니다.
본 연구에서는 질병 진행 단계 전반에 걸친 환자 생검 샘플을 단일 세포 프로파일링하여, SPP1 전사체가 높은 수준으로 발현된 특정 종양 관련 대식세포(SPP1hi-TAMs; tumor-associated macrophages)가 전립선암이 mCRPC로 진행됨에 따라 암 내에서 많아진다는 사실을 발견했습니다. 우리는 생쥐 모델을 통해 유사한 대식세포 집단이 ICI 저항성을 촉진하는 것을 보였습니다. 또한, Spp1hi-TAMs은 anti-CSF1R 항체 치료에 반응하지 않는 것으로 확인되었습니다. 우리는 단일 세포 프로파일링을 통해 SPP1hi-TAMs에 의한 면역치료 저항성의 주요 기전으로 아데노신 (adenosine) 신호전달이 관여할 것이라는 가설을 세웠습니다. 이를 검증하기 위한 생쥐 모델 연구에서 아데노신 A2A 수용체(A2AR)를 억제하면 PD-1 차단 치료에 대한 CRPC의 반응성이 유의미하게 향상됨을 확인했습니다. 나아가, 아데노신 A2AR 억제제인 시포라데난트(ciforadenant)와 PD-L1 차단제인 아테졸리주맙(atezolizumab)을 병용 투여한 결과 mCRPC 환자에서 임상적으로 유의미한 치료 반응이 보였습니다.
본 연구는 SPP1hi-TAMs이 mCRPC에서 아데노신 신호를 통해 ICI 저항성을 매개하는 한 가지 요인임을 밝히며 이 대식세포를 치료 효과를 예측할 수 있는 잠재적 바이오마커로 제시합니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
캘리포니아 대학교 샌프란시스코(University of California, San Francisco; UCSF)는 파나서스(Parnassus) 캠퍼스에 있는 메디컬 센터와 생명공학 및 의학 연구를 위한 확장된 미션 베이(Mission Bay) 캠퍼스를 중심으로, 샌프란시스코 전역에 다양한 기관들이 분포해 있습니다. 제 지도교수이신 Lawrence Fong 교수님은 암 면역 치료제의 반응 및 내성 기전을 생쥐 모델과 암 환자에서 연구하고 계십니다. 퐁 교수님은 신규 면역 치료제와 치료제 조합을 연구하며, 암 면역 치료를 위한 아데노신 길항제의 첫 임상시험을 주도하셨습니다. 또한 방광암, 신장암, 전립선암 환자를 치료하는 비뇨생식기 종양학자로서 ICIs를 포함한 다양한 면역치료제의 임상 및 비임상 개발 단계에 참여했으며, 이들 중 일부는 현재 FDA 승인을 받았습니다. 2015년부터 Fong 박사님은 UCSF의 암 면역치료 프로그램 창립 디렉터로 활동하셨으며, 2024년에는 Fred Hutchinson Cancer Center로 옮겨 면역치료 통합 연구 센터(IIRC)의 디렉터로 재직하고 계십니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
전립선암은 우리나라에서도 발생률이 꾸준히 증가하고 있으며 면역 치료제에 대한 반응이 제한적인 경우가 많아 치료에 어려움을 겪고 있는 질환입니다. 이러한 점에서, 본 연구가 향후 전립선암 치료 전략을 개선하는 데 기여할 수 있을 것으로 기대합니다. 특히, 이번 연구는 SPP1hi-TAMs에 의해 발생하는 ICI 저항성 메커니즘을 환자 생검 샘플과 생쥐 모델을 통해 규명하고, 이를 임상시험에서 검증했다는 점에서 의의가 있습니다. 이러한 뜻깊은 연구에 참여하며 보람을 느꼈으며, 기회를 얻게 된 것에 깊이 감사드립니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
암을 포함한 질병 연구는 쥐 모델과 환자 세포를 활용한다는 점에서 예상보다 많은 시간이 소요될 수 있다는 점을 미리 염두에 두는 것이 도움이 될 것 같습니다. 이번 논문 또한 발표되기까지 상당한 시간이 걸렸지만, 결국 좋은 결실을 보게 되어 매우 보람차게 느낍니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
현재 우리 몸의 면역세포 기능을 최대한 활용하여 암을 치료하는 종양 면역치료에 대해 연구하고 있습니다. 지금까지 축적한 종양 미세환경 내 myeloid 세포에 대한 지식을 바탕으로, 체내 면역 반응을 유도하고 활성화하는 암 백신(cancer vaccines) 및 ICIs의 작용 기전을 탐구하며, 안전하고 효과적인 암 치료법 개발에 기여하고자 합니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
정성과 인내로 지도해 주신 Lawrence Fong 교수님께 깊은 감사를 드립니다. 함께 연구하며 많은 도움을 주신 Zenghua Fan 박사님과 Fong 실험실 가족들에도 진심으로 감사드립니다. 항상 진로 문제로 함께 고민해 준 민규 박사님, 승국 박사님, 그리고 UCSF 생물학과의 한국인 친구들에게도 고마움을 전합니다. 멀리 떨어져 있지만 항상 연락을 주고받으며 힘이 되어 준 종철이에게도 고맙습니다. 마지막으로 언제나 저의 밝은 미래를 응원해 주는 아내 윤지와 아버지, 어머니, 장인어른, 장모님, 동생, 제수씨 그리고 조카 정말 고맙고 사랑합니다. 그리고 이 감사의 마음을 표현할 기회를 주신 한빛사 분들께도 깊은 감사의 인사를 전합니다.
출처: https://ucsfhealthhemonc.ucsf.edu/fong-lab/events
#Prostate cancer
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