한빛사 인터뷰
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
체내 세포가 바이러스, 암 염색체 등 위험요소를 인지하면 cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) 단백질이 자극을 받아 고리형 뉴클레오타이드(cyclic dinucletide, CDN)을 만들어 냅니다. 고리형 뉴클레오타이드 중 고리형 GMP-AMP (cyclic GMP-AMP, cGAMP)는 핵산인 구아노신과 아데노신으로 구성되어 Type 1 인터페론 면역시스템을 발동시키는 STING pathway를 활성시키고 세포 내 면역활동을 촉진합니다. cGAMP는 세포 내 면역 뿐 아니라, 후천 면역 세포에 위험 경고 신호를 보내고, 종양 미세 환경에서도 면역을 증진 시키기 때문에 면역항암치료에 있어 중요한 역할을 하며, 최근 연구분야로 각광받고 있습니다.
그러나, 생체 내 존재하는 다양한 효소나 암세포에 풍부하게 존재하는 ENPP1 과 같은 효소에 의해 cGAMP는 분해되기 쉽고, 항암치료에 중요한 역할을 하는 cGAMP는 면역세포에 온전히 도달하지 못하게 방해 받습니다. 그래서 cGAMP를 안정적으로 전달하는 연구가 필요합니다. 최근에 cGAMP의 안정성과 세포내 이입을 증진시키기 위해서 많은 연구가 진행되어 왔습니다. 그러나 기존 연구되었던 내용들은 polyethylene glycol이나 지질 나노 입자를 사용한 경우가 많았는데, 그 경우 cGAMP에 추가적인 유기합성을 시도해 생체 내 부작용이 생길 수 있으며, 고분자 나노 입자는 약물의 로딩율이 최대 30%정도로 효율이 낮습니다. 그래서 저희는 기존의 약물전달체보다 안정성이 더 높고, cGAMP의 구조자체를 방해하지 않는 새로운 초분자적 약물전달시스템을 제안했습니다.
저희는 유전자 염기서열과 Watson-Crick 염기서열에서 힌트를 얻어, cGAMP의 GMP, AMP와 상보적인 수소결합을 할 수 있는 cytosine, uracil을 유연한 체인으로 연결한 CUH라는 약물 캐리어를 제안했습니다. CUH 약물캐리어와 cGAMP는 아주 간단한 방법인 상보적인 수소결합으로 자연스럽게 상호작용을 하면서, 100 nm 이하의 균일한 초분자 나노 입자(CUH-cGAMP)를 형성했습니다. 이 초분자 나노 입자는 기존의 cGAMP의 안정성을 증진시켜 더 높은 면역효과를 나타냈습니다. 먼저 수소결합을 기반으로 형성된 초분자 나노입자(CUH-cGAMP)는 효소 분해로부터 cGAMP를 보호하기 때문에 세포 내로 이입이 유리합니다. 그리고 초분자나노입자 (CUH-cGAMP)는 세포 내에서 또다른 뉴클레오타이드들과의 경쟁적인 수소결합으로 인해 자연스럽게 분해되는 메커니즘으로 세포 내 선택적으로 cGAMP가 방출되기 때문에 신호 전달 경로에 효율적입니다. 그리고, CUH-cGAMP는 INF 반응이 효과적으로 향상되며 STING pathway가 발동되고, T 세포 침윤을 유도해서 종양 미세 환경의 재형성을 억제하면서, 부작용 없이 CT26 마우스모델에서 종양 성장이 억제되는 것을 확인했습니다. cGAMP 맞춤형 초분자 캐리어 (CUH-cGAMP)로 cGAMP의 짧은 반감기와, 낮은 농도를 극복하여 약물 효과를 증강하면서 cGAMP에 특화된 분자 전달 접근법이 될 것입니다.
후기로, 본 연구는 KIST 이상희 박사님 연구팀과 고려대학교 KU-KIST융합대학원 김용주교수님 연구팀의 공동 연구로, 공동저자 임송현박사님과 강미소연구원님과의 유기적인 공동연구 덕분에 잘 마무리 할 수 있었습니다. cGAMP가 한정적인 물질이라, 조건 실험 당시 한계가 많았는데, 특히 구조의 안정성이 확립된 후, in-vivo 실험을 동시에 진행하기 위해서 공동연구팀과 날짜를 맞춰서 한달 실험 설계 후 실험했던 점이 가장 기억에 남습니다. 오전에 동물실험 팀에 샘플을 전달하고, 연구실로 복귀해서 TEM으로 구조 확인하고, 바로 결과를 공유해 다음 스텝을 진행하는 과정이 지금 생각해보니 정말 유기적인 공동연구였고, 그 덕분에 더 좋은 연구 결과가 나왔다고 생각합니다.
A. 퍼즐 조각 같은 cGAMP 인지 캐리어 (CUH)의 구조와 cGAMP와 수소결합하여 초분자 나노입자 (CUH-cGAMP) 를 형성하는 모식도. B. 세포 내에서 경쟁적 수소결합으로 인해 초분자마이셀이 분해되는 모식도. C. 면역시스템을 자극하는 초분자나노입자 (CUH-cGAMP)의 치료 전략 모식도
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
본 연구는 한국과학기술연구원 이상희박사님 연구팀과 고려대학교 KU-KIST융대학원 김용주교수님 연구팀에서 공동으로 진행한 연구입니다. 저는 고려대학교 KU-KIST융합대학원 분자 자가조립 의약소재 연구실에서 김용주교수님의 지도하에 연구하고 있습니다. 먼저, 초분자 화학에 대해 간단히 말씀드리면, 작은 블록들이 서로 맞춰 끼워져가며 커다란 건물이 만들어지듯, 작은 분자들이 비공유결합을 통해 자가 조립되면서 커다란 구조체를 만들어 가는 것을 초분자 화학이라고 합니다. 저희 연구실은 분자의 구조를 이해하고 직접 디자인해 유기합성 된 분자끼리 비공유결합으로 연결된 초분자 나노 소재에 대한 연구를 합니다. 이 초분자 나노 소재는 형광, 카이랄, 양친매성, 생체 친화성 등 다양한 특징을 가지고 있고, 이를 이용해 바이오 소재에 응용하고 있습니다. 저희 연구실에서는 모두 개인 프로젝트를 이끌어 가며, 합성부터 구조 규명, 바이오 응용까지 모든 프로세스를 주체적으로 진행하는데, 이 부분에서 모든 과정을 이해하며 성장하는데 큰 도움이 된다고 생각합니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
초분자 화학의 가장 큰 매력은 분자 간의 상호작용을 IR, NMR, TEM, XRD, AFM, DFT, MD 시뮬레이션 등 여러 실험을 통해 해석하고, 초분자 소재의 분자적 모델링을 제안할 수 있는 점인 것 같습니다. 보이지 않는 분자 간의 상호작용을 볼 수 있는 학문이라는 점에서 큰 매력이 있는 것 같습니다. 무엇보다, 생명현상의 대부분이 비공유결합으로 이뤄지고, 초분자 소재를 통해 이를 이해하는 데 발돋움이 될 수 있습니다. 또, 초분자 화학은 기초연구이자 응용 연구입니다. 유기 합성과 분자 간의 상호작용을 이해하는 것은 기초연구이자, 그 응용과 다른 연구분야와의 융합을 통해 새로운 연구가 진행되는 응용연구로, 바이오 응용 뿐 아니라, 제약, 베터리, 센서 등까지 응용이 가능합니다. 보이지 않는 분자의 세계를 보고 싶고, 이해하고 싶고, 여러 분야에 응용하고 싶다면 초분자 화학의 세계에 빠져 보세요.😊
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
다른 분들께서 연구적으로 좋은 말씀을 많이 해주셔서, 저는 학위과정이라는 과정에 대해 말씀드리려고 합니다. 제가 조언을 드리기엔 아직 많이 부족하지만 조금은 먼 미래를 보라는 말씀을 드리고 싶습니다. 저는 학부를 졸업하고 4년동안 체외진단 기업 부설연구소에서 주임연구원으로 일했습니다. 그러던 어느 날 10년 뒤의 나는 어떨까, 란 생각으로 시작되어 하루 아침에 회사를 그만두고, 이렇게 경력과 다른 새로운 분야의 석박사통합 과정을 마치게 되었습니다. 당시에는 주변 친구들과 나를 비교하며, 늦은 시작이 아닐까라고 걱정했지만, 10년 뒤의 나, 20년 뒤의 나를 생각하게 된다면 결코 늦은 선택이 아니라고 생각합니다.
연구하다가, 논문을 쓰다가, 실험을 하다가, 사람들과 함께 지내다가, 무엇인가가 나를 힘들게 하는 일이 생기겠죠. 그럴 땐, 주변과 자신을 비교하지 말고, 조금은 먼 미래를 생각해보며 이겨 내셨으면 좋겠습니다. 모두 나를 단단하게 하는 양식이 될 것입니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
본 연구 측면에서는 CUH의 용해도, 형광 등을 조절한 다양한 유도체를 통해서 더 효율적인 cGAMP 선택적인 초분자 전달체를 연구하고 싶습니다. 초분자 소재 연구 측면에서는 지질대사, 항암치료를 위한 초분자 소재를 연구하고자 하며, 초분자 소재의 가장 큰 특징인 외부자극 감응에 따른 다양한 구조, 분광학적 변화를 이용한 바이오센서 연구를 집중적으로 하고자 합니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
가장 먼저 공동 주저자 임송현박사님과 강미소연구원님께 감사인사를 드립니다. 두 분의 노력으로 좋은 저널에 결과를 낼 수 있었고 두 분을 대신하여 이렇게 인터뷰를 하게 되어 영광입니다. 그리고, 연구를 잘 마무리할 수 있도록 이끌어 가 주신, 늘 반갑게 맞이해주시는 이상희박사님과 저희 지도교수님 김용주교수님께 감사인사를 드립니다.
연구실 짝꿍 김예림학생 정말 고마워요. 덕분에 잘 마무리할 수 있었습니다. 늘 배려해주고, 응원을 아끼지 않는 따뜻한 실험실 동생들 정말 감사합니다. 이렇게 따뜻한 연구실이 될 수 있던 것은 늘 최고의 연구 환경을 지원해주시는 김용주교수님 덕분입니다. 부족한 저에게 섬세한 지도와 아낌없는 격려, 좋은 기회들을 주셔서 정말 감사드립니다. 실험실 창립멤버로 교수님께 많은 것들을 배우고, 함께 고민하고, 추억을 쌓을 수 있어서 영광이었습니다.
지난 주에 박사학위 논문심사 디펜스를 보고, 이렇게 인터뷰를 하니 감회가 새롭습니다. 저의 선택을 지지해주고, 늘 응원해주는 가족들, 에쎔 친구들, 그리고 양원석박사님께 진심으로 감사함을 전하면서 글을 마무리 하겠습니다.
#cGAMP
# 초분자화학
# 수소결합
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