한빛사 인터뷰
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
일시적 수용체 전위 (TRP; Transient Receptor Potential) 통로는 인체에서 28개의 아형으로 존재하며, 세포에서 다양한 물리, 화학적 자극 입력에 복잡하게 반응하는 이온 통로입니다. 작동 기전의 복잡성으로 인해 최근까지도 인체의 다양한 생명 활동과 연관성이 밝혀지는 추세이며, TRP 이온 통로에 대한 연구는 2000년대 이후 꾸준한 상승세를 보이고 있습니다. TRPC 이온 통로는 칼슘이 투과하는 비선택적 양이온 통로들로 이루어진 TRP 이온 통로군의 한 아과 (subfamily)입니다. 2021년에 노벨생리의학상 수상자이신 David Julius 교수님께서 구조와 작동 기전을 밝히신 매운맛과 통각의 수용체 TRPV 이온 통로와 함께 TRP 군에 속하지만, 계통학적으로 더 원형에 가깝다고 여겨지는 (Classical or Canonical TRP) 이온 통로이기도 합니다. TRPC는 인체에서 1, 3, 4, 5, 6, 7번으로 총 6개의 아형이 존재하며, 이들은 다시 유사성에 따라 1, 4, 5번과 3, 6, 7번의 두 하위 군으로 나뉩니다.
그 중 TRPC1은 모든 TRP 이온 통로 아형들 중 인체에서 가장 먼저 서열이 밝혀졌으며, 거의 모든 조직에 발현하고 있다는 특징이 있습니다. 이 단백질은 동형체 (homomer)로써는 기능할 수 없으며, TRPC4, 5 혹은 다른 막단백질과 이형체 (heteromer)를 이루어 기능하는 것으로 알려져 있습니다. 특히, TRPC4, 5와는 이형체를 구성하여 장 평활근 조직이나 뇌 조직에 주로 존재하고, 각각 장 운동성과 뇌전증, 헌팅턴 증후군 등의 신경 질환과 관련되어 있음이 잘 알려져 있습니다. 헌팅턴 증후군의 경우, TRPC5에 의한 과도한 칼슘 유입이 주요한 병인으로 생각되며, 이 때 칼슘 투과도가 적은 TRPC1/5 이형체의 막 발현 및 기능이 발병의 억제성 요인으로 제시된 바 있습니다. TRPC1/4 이형체 역시 상대적으로 낮은 칼슘 투과도를 가지는 이온 통로이며, 이 복합체는 뇌에서 TRPC1/4/5로 조합된 채널들 중 가장 많이 존재하는 조합 중 하나입니다. TRP 이온 통로군 중에서 가장 오래된 연구 역사에도 불구하고, TRPC1의 칼슘 유입 억제라는 세포 보호적 특성을 해석하기 위한 구조생물학적 근거는 전무한 상태였습니다.
제가 속한 서울의대 생리학 교실의 서인석 교수님 실험실과 화학과의 이형호 교수님 실험실은 협업하여 TRPC1의 구조-기능 연구 프로젝트를 진행해왔으며, 이번 논문을 통해 TRPC1과 TRPC4 단백질로 구성된 이형체 이온 통로의 구조를 저온전자현미경 (Cryo-EM) 촬영 기법을 이용하여 밝혔습니다. 이를 기반으로 기능성을 조사하기 위한 실험들을 수행했으며 해당 이온 통로의 화학양론, 이온 투과도 결정 부위를 결정할 수 있었고, 길항제 결합 기전을 규명할 수 있었습니다.
본 연구 결과는 처음으로 TRPC1의 구조를 보여주었으며, TRP 이온 통로 아형으로만 구성된 이형체의 구조 역시 최초로 보여주었다는 점에서 의의를 가집니다. TRPC1과 TRPC4에 대해 1:3이라는 독특한 화학양론을 결정할 수 있었고, 기공 영역 (Pore Region)에서 칼슘 및 일가 양이온의 투과도 결정 부위를 지정하며 그 기전을 설명할 수 있었습니다. 특히, 이온 통로의 중정 (Central Cavity)에서 양전하를 띤 하나의 아미노산 잔기가 칼슘 투과를 억제하는 방식은 새로운 발견이며, 종합적으로, TRPC1이 TRPC4, TRPC5 채널을 통한 칼슘 유입에 대해 외재적 억제 요인으로 작용할 수 있음을 시사합니다. 본 연구 결과가 추후 밝혀질 TRPC1을 포함하는 이형체들, 나아가 다양한 이형체 이온 통로의 구조-기능 연구에 도움이 될 수 있으면 좋겠습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
제가 연구를 진행했던 실험실은 서울시 종로구의 서울대학교 의과대학 생리학교실에 소속된 평활근 실험실입니다. 서인석 교수님께서 책임연구자로 계시며, 교수님께서는 평활근 조직을 이용한 연구에서부터 30년 넘게 이온 통로를 연구해 오셨습니다. 저희 연구실에서는 여러 이온 통로를 연구해왔지만, TRPC라는 이온 통로를 대상으로 하여 주로 연구하고 있습니다. 이 이온 통로의 구조-기능 관계에 대해서 다양한 생물리학적 기법을 적용하여 탐구하고 있으며, 이들이 주로 발현되어 있다고 알려진 위장관, 뇌 조직 등에서 여러가지 생리학적, 병태생리학적 현상에 어떻게 관여하는지 알아내는 것을 목표로 하고 있습니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
지도 교수님과 실험실 선배님들의 지도와 배려 덕분에 대학원생임에도 불구하고 비교적 자율성을 가지고 연구할 수 있었습니다. 그에 따른 책임감도 느끼지만 귀중한 경험들과 발견, 연구의 즐거움을 느낄 수 있었기에 이 자리를 빌려 많은 것을 믿고 맡겨 주신 서인석 교수님께 감사의 말씀을 올립니다. 교수님, 선배님들 덕에 좋은 주제로 연구를 할 수 있었고 운 좋게 좋은 결과를 낼 수 있었습니다. 하지만 결과가 나오기 전부터 더욱 감사했던 일은 제가 훌륭한 연구자들과 같이 연구하고 있다는 것이었습니다. 실험실 사수이셨던 김진성 박사님의 TRPC5-Gi3 복합체 구조-기능 연구에 참여할 때에도 아직 결과가 나오지 않았지만, 저명한 학술지에 투고할 프로젝트에 참여한다는 사실이 저에게는 큰 동기 부여이자 기쁨이었습니다. 이번에도 그러한 마음으로 임하였고, 간간히 몸은 피곤했지만 즐거운 마음으로 연구할 수 있었습니다. 저는 스스로 연차 혹은 논문 실적에 비해 일찍 좋은 논문의 1 저자로 참여했다고 생각합니다. 따라서 앞으로 자만하지 않고, 원동력을 잃지 않으며, 동료 연구자들께 도움이 되는 연구 활동을 이어가도록 하겠습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
제가 서울대학교 서인석 교수님의 실험실로 오게 될 줄 몰랐습니다. 원래는 신경생물학에 관심이 있어서 학위 과정을 위해 해당 분야의 실험실들을 찾아보고 있었습니다. 서인석 교수님의 실험실은 서울의대에서 진행하는 학부생인턴 프로그램을 지원하면서 알게 되었고, 전기생리학 기법, 단백질 삼차원 구조 분석, 생체 광자학 등 여러 생물리학적 접근을 통한 이온 통로 연구에 매력을 느껴 학위 과정을 시작하게 됐습니다. 연구 주제 자체에 흥미를 느낀 것뿐만 아니라, 연구를 하는 과정에서 교수님, 선배, 동료들의 열정과 과학을 임하는 마음을 선망하며 지내왔기에 지난 실험실 생활은 전혀 후회하지 않는 시간들이었던 것 같습니다.
생각해보니 저는 고등학생일 때 생물과 물리를 가장 재밌어 했고, 학부생일 때는 전기생리학과 단백질체학 수업을 가장 재밌게 들었던 것 같습니다. 제가 좋아하는 것을 따라가다 보니 운 좋게도 귀중한 경험들을 할 수 있었던 것 같습니다. 자기가 좋아하는 것이 무엇인지 알게 되는 것은 시간이 오래 걸릴 수도 있는 일이지만, 스스로를 관심있게 관찰하다 보면 조금은 알 수 있게 된다고 믿습니다. 학위 과정을 준비하는 학생들은 각자 관심 있는 분야의 실험실의 인턴 프로그램에 지원하여 경험해 보는 것을 추천드립니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
이번 연구 업적을 통해 감사하게도 졸업 요건을 채울 수 있게 되었습니다. 졸업 후 박사후 과정을 계획하고 있으며, 이온 통로의 구조-기능 관계에 관한 연구를 희망하고 있습니다. 그 중에서도 어떤 연구를 하는 것이 재미있을지 고민하는 중입니다. 개인적으로는 이번 연구 결과 이후에 TRPC1에 대해 떠오른 물음들과, TRPC4, TRPC5 채널에 대해 풀리지 않은 궁금증들이 적잖이 남아있습니다. 여건이 된다면 가까운 미래에는 그런 물음들에 대한 탐구를 이어가서 논문으로 마무리하고 싶은 마음이 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
이번 논문 뿐만 아니라 지난 5년간 이온 통로 연구의 즐거움을 알게 해주시고, 지도해주신 서인석 교수님께 다시 한 번 감사드립니다. 교수님의 마지막 지도 학생으로 입학하여 연구자의 덕목들을 배우고, 유구한 연구 역사 위에서 좋은 실험실 동료들을 만나 멋진 경험을 함에, 무엇보다 연구실의 유종의 미를 거두는 데 일원이 될 수 있었던 것을 영광으로 생각하고 있습니다. 그리고 가장 가까이에서 저를 챙겨주시고 많은 것을 알려주신 사수 김진성 박사님께 상당히 감사드립니다. 몇몇 분들께서 이름 때문에 형제로 착각하시던 기억이 나는데, 이 글을 쓰다보니 저도 약간 헷갈립니다. 그리고 김진성 박사님과 함께 저를 많이 챙겨주신, 또 다른 사수 고주연 박사님께도 많은 감사드립니다.
항상 많은 관심을 가져주시고 아낌없는 조언을 주시는 김성준 교수님, 전주홍 교수님, 이규필 교수님, 홍찬식 교수님, 전영글 박사님을 비롯한 생리학 교실 및 평활근 실험실의 교수님과 선배님들께 감사의 말씀을 올립니다. 그리고 같이 학위 과정을 해가면서 서로 도움이 많이 되어주는 동료 선생님들께도 항상 고맙다는 말을 전하고 싶습니다. 이번 논문이 잘 마무리 될 수 있게 이끌어주신 이형호 교수님께도 감사의 말씀을 올립니다. 프로젝트 팀원 중 막내로써 부족한 저를 존중해주시고 많이 도와주신 원종대 박사님 역시 많이 감사드립니다.
무엇보다 항상 저를 믿어주고 응원해주는 부모님, 가족들과 친구들에게 감사와 사랑을 전합니다. 저도 계속해서 많은 분들께 도움을 주는 사람이 되도록 정진하겠습니다.
#ion channel
#heteromer
#structure-function relationship
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