1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

안녕하세요, 차의과학대학교 의생명과학과 우선정입니다. 저희 논문을 소개할 수 있는 기회를 주셔서 정말 감사드립니다. 저희 논문의 연구주제인 담도암 (biliary tract cancer, BTC)은 간내 담도암, 간외 담도암, 그리고 담낭암을 포함하는 희귀 암의 일종으로, 암의 다양한 발생 부위와 이질적인 특성으로 인해 치료가 어렵고, 진행성 단계에서 진단되는 경우가 많아 예후가 좋지 않은 종양으로 알려져 있습니다. 우리나라에서의 담도암의 발생률은 다른 나라들에 비해 더 높으며, 담도암으로 인한 사망률도 우리나라가 전세계에서 가장 높은 1위이기 때문에, 담도암의 치료 및 연구는 우리나라에서 특히 더 중요합니다.

최근 몇 년간 담도암에서 표적치료가 가능한 변이(targetable alteration)들과 치료제(targeted therapy)들이 개발되면서, 담도암의 치료를 위해 환자가 표적변이를 가지고 있는 지 여부를 확인하는 것이 매우 중요해 졌습니다. 차세대 시퀀싱 (next-generation sequencing, NGS) 방법은 담도암 치료에서 중요한 표적변이들을 단 한 번의 실험으로 모두 확인할 수 있기에, 담도암에서 NGS를 활용한 유전체분석은 매우 효과적인 치료표적변이 선별방법입니다. 그러나, NGS 유전체분석을 수행하기 위해서는 종양조직샘플이 필요한데, 담도암에서는 종양조직을 확보하기 어려운 경우가 많아서 이러한 표적변이를 정확히 선별하는 것에 어려움이 있습니다. 액체생검 (liquid biopsy)은 종양 유래의 circulating tumor DNA (ctDNA)를 혈액에서 검출하는 방법으로, 담도암과 같이 종양조직 샘플확보가 어려운 암종에서의 문제를 해결하기 위한 대안이 될 수 있으며, 환자의 혈액에서 샘플을 채취하기에 수술에 비해서 상대적으로 샘플확보를 위한 부담이 적고, 반복적인 검사가 가능하다는 장점이 있습니다. 그러나, 지금까지 담도암의 발생빈도가 매우 높은 아시아 담도암 환자들에서 액체생검이 조직 NGS검사를 대체할 수 있는 지를 확인한 연구가 없었습니다.

본 연구에서는 담도암에서 액체생검이 조직 NGS 검사를 대체할 수 있는 지를 확인하고자, ctDNA와 종양조직 DNA 사이의 변이 일치도 평가를 진행했습니다. ctDNA에서 발견된 암 변이들을 종양 조직에서 발견된 변이들과 비교했을 때, 민감도 84.5%로 매우 높은 일치도를 보이며 표적치료 변이들을 탐색하는 유용한 도구로써의 가능성을 제시하였습니다. 또한, FGFR2 유전자 융합(Fusion)은 담도암에서 두 개의 FDA 승인된 표적치료제 (Pemigatinib과 Futibatinib)가 있어서 담도암 환자에서 FGFR2 유전자 융합을 검출하는 것이 매우 중요한데, 이전 연구에서는 담도암 종양조직에서 검출된 FGFR2 유전자 융합을 ctDNA에서는 18%만 검출할 수 있었습니다. 본 연구에서는 FGFR2의 새로운 융합 파트너 유전자와의 융합도 찾을 수 있도록 특화되어 개발된 IMBdx사의 AlphaLiquid®100 패널을 사용하여서, 종양조직에서 검출된 FGFR2 유전자 융합을 ctDNA에서 66.7%나 검출하여서 이전 방법보다 ctDNA에서 FGFR2 유전자 융합을 더 잘 선별할 수 있다는 것을 보였습니다. 이외에도 담도암에서 표적 치료제가 있는 IDH1 변이를 종양 조직에서보다 ctDNA에서 더 많이 검출하였는데, 이는 액체생검을 통하여 더 많은 담도암 환자가 표적치료 혜택을 받을 수 있다는 가능성을 제시하고 있습니다.

저희 논문의 마지막 결과로, ctDNA의 최대 체세포변이 대립유전자 빈도(max VAF)가 환자의 생존율과 연관이 높다는 결과를 도출하였는데, 이는 ctDNA 분석이 치료 반응을 예측하고 종양의 진행 상황을 지속적으로 관찰할 수 있는 도구로서의 활용 가능성을 보여줍니다. 향후 액체생검은 담도암 환자 개개인의 맞춤형 치료의 결정과 치료 후 모니터링에 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 기대됩니다.

                 [그림1] 그래픽 초록

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

저는 차의과학대학교 의생명과학과 석사과정 학생으로, 분당차병원 병리과의 황소현 교수님 지도하에 유전체와 전사체 데이터 등을 분석하는 암유전체학 및 생명정보학 (bioinformatics, BI) 연구실 소속으로 이 연구를 수행하였습니다. 하지만, 많은 분들의 귀중한 노력과 도움이 없이 위와 같은 연구를 수행하는 것이 불가능했습니다. 분당차병원 혈액종양내과의 전홍재 교수님과 김찬 교수님께서 본 연구를 제안해 주셨고 전체적인 연구를 이끌어 주셨습니다. 병리과의 김광일 교수님과 강혜윤 교수님께서 종양조직의 특성들과 병리 및 조직 NGS 정보들을 제공해 주셨고, 혈액종양내과의 강버들 교수님, 김정선 교수님, 외과의 이성환 교수님과 소화기내과의 권창일 교수님께서 환자들의 임상정보들을 제공해 주셨습니다. 이처럼 진료뿐만 아니라 연구를 위해서도 여러 분야의 교수님들께서 다학제적으로 잘 협력하는 것은 저희 분당차병원의 강점이라고 생각합니다. 또한, 그만큼 많은 교수님들께서 저희 연구에 관심을 가지고 열정적으로 임해 주셨기 때문에 가능한 일이라고 생각합니다. 앞으로도 저희 병원에서 수행하고자 하는 많은 연구들이 정말 기대가 됩니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

이 연구는 차의과학대학교 의생명과학과 석사과정 소속으로, 제가 처음 맡은 연구 프로젝트이자 논문이라서, 개인적으로 큰 의미가 있습니다. 특히 혈액에서 채취한 cell-free DNA 단 5ng/μL로 유전체 분석을 진행해서, 담도암의 치료 표적을 찾아낼 수 있다는 사실이 무척 신기하고 흥미로웠습니다. 또한, 이 연구가 단순한 데이터 분석으로 끝나는 것이 아니라, 암 조직을 채취하기 어려운 환자들에게도 실제로 적용될 수 있는 임상적 가능성을 가진다는 점에서 큰 보람을 느낍니다. 담도암 환자들에게 실제적인 도움이 될 수 있는 연구에 참여하게 되어 연구자로서 자부심을 느끼며, ‘앞으로 더 많은 사람들에게 도움이 될 수 있는 연구를 해야겠다’는 다짐을 하게 되었습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

생명정보학은 생명과학과 데이터과학을 접목하여 다양한 생물학적 현상을 이해하고 해결하는 학문입니다. 이 분야에서는 생물학적 지식뿐만 아니라 통계, 프로그래밍, 데이터분석 능력이 매우 중요합니다. 그래서 생명정보학을 목표로 하는 후배분들께는 기초 생물학뿐만 아니라 Python이나 R 같은 프로그래밍 언어를 미리 배워두는 것이 큰 도움이 될 것입니다. 처음에는 프로그래밍 용어가 익숙하지 않아 평소 생명과학을 공부하는 것보다 더 무겁고 어렵게 느껴질 수 있지만, 꾸준히 공부하면서 데이터 분석과 프로그래밍 능력이 향상되면, 복잡한 생물학적 문제들을 해결해가는 과정에서 큰 보람을 느낄 수 있을 것입니다.

마지막으로, 생명정보학은 다른 연구자들과 협업할 기회가 많고, 학문적으로 의학, 생물학, 전산학, 정보학 등등 다양한 학문의 영역을 다루는 다학제적인 특성을 지니므로, 의사소통 능력과 열린 자세를 갖추는 것이 무엇보다 중요합니다. 스스로 끊임없이 배울 준비를 하고, 학문 간 연결성을 넓히려는 노력도 함께 하신다면 큰 성장을 이루실 수 있을 것입니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

본 연구는 담도암에서 액체생검의 유용성을 평가하는 데서 끝나지 않고, 저희 분당차병원 간담췌 연구팀은 혈액종양내과 전홍재 교수님과 김찬 교수님의 임상적인 필요(Unmet needs)와 전체적인 연구 방향에 맞춰서, 앞으로 더 큰 규모의 연구를 통해 이번에 평가한 액체생검의 임상적 유용성을 검증하는 것을 목표로 하고 있습니다. 특히, 타겟 치료제가 개발된 FGFR2 유전자 융합과 IDH1 변이를 집중적으로 연구하여 실제 치료에 적용할 수 있는 가능성을 심층적으로 탐구하고자 합니다. 이를 통해 담도암 환자들에게 보다 정밀한 치료 접근을 제공할 수 있는 기틀을 마련하고자 합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

먼저, 학부 인턴 시절부터 석사과정까지 따뜻하게 지도해 주시고 좋은 연구를 믿고 진행할 수 있도록 이끌어 주신 황소현 교수님께 깊이 감사드립니다. 이 연구를 아낌없이 지원해 주신 전홍재 교수님과 김찬 교수님 덕분에 연구에 대한 열정을 키우고, 임상 연구의 소중한 경험을 쌓을 수 있었습니다. 또한, 제가 데이터를 분석할 수 있도록 완성도 높은 데이터를 만들어 주신 김광일 교수님, 강버들 교수님, 강혜윤 교수님, 김정선 교수님, 이성환 교수님과 권창일 교수님께서 본 연구의 진행에 어려움이 있을 때마다 돌파구를 마련하는 데 큰 도움을 주셨습니다. 이 연구에 도움을 주신 IMBdx의 이근형 선생님, 경동수 팀장님과 김황필 상무님께도 진심으로 감사드립니다. 마지막으로, 언제나 변함없이 지지와 응원을 보내준 부모님과 지호, 혜정이에게도 고마움을 전합니다.