1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

세포의 다양한 생리적 및 병리적 신호 전달은 인산화, 메틸화 등과 같은 화학적 작용기를 통한 단백질의 번역 후 변형 (Post-translational modifciations, PTMs) 에 의해 조절됩니다. 그 중 라이신 (Lysine) 아미노산의 메틸화를 촉매하는 효소를 Lysine methyltransferase (KMT) 라고 합니다. KMT는 히스톤 단백질 메틸화를 통한 크로마틴 조절 및 후성유전학적 유전자 발현 조절에 관련하여 지난 수십 년 동안 광범위하게 연구되었습니다. 하지만, 최근 mass spectrometry-based proteomics 기술의 발달로 수많은 비히스톤 단백질 메틸화 (non-histone protein methylation) 가 발견되면서, 이들도 생물학적 및 병리학적 과정에서 중요한 역할을 할 것이라는 인식이 커지고 있습니다. 그러나, 후성유전학에 관련된 단백질 메틸화 연구에 비해서, 수많은 non-histone methylation 에 관한 특이적인 효소와 그 생리학적 작용은 대부분 알려지지 않은 상태입니다.

본 연구에서는 KMT 중에 SMYD (SET and MYND Domain-Containing Protein) family 에 속한 SMYD5 단백질의 기질 특이성과 그의 병리학적 역할 특히 암 생물학에서의 역할을 규명하였습니다. SMYD5 는 기존에 히스톤 단백질 메틸화를 촉매하는 효소로 보고되었는데, 실제로 다양한 방법을 통해 실험해 보니 그 기질 특이성이 재현되지 않았습니다. 저는 그래서 알려지지 않은 SMYD5 의 기질이 존재할 것이라고 생각하고, 이 기질을 찾기 위해서 다양한 물리화학적 특성을 기반으로 한 단백질 정제방법 및 mass spectrometry 기술을 활용한 스크리닝 방법을 고안했습니다. 암 환자 샘플의 유전체 정보를 분석한 The Cancer Genome Atlas Program (TCGA) 에 따르면 SMYD5 는 대부분의 위암 환자의 샘플에서 높은 과발현 양상을 보였기 때문에, SMYD5 가 매개하는 특이적인 기질의 메틸화가 위암에서 어떤 병리학적 신호 전달에 중요할 것이라는 가설을 세웠습니다. 이에 따라 위암 세포주를 활용한 실험에서 흥미롭게도 세포의 단백질 합성에 중요한 리보솜 단백질 중 하나인 ribosomal protein L40 (rpL40) 가 SMYD5 에 의해 메틸화가 된다는 사실을 밝혀 냈습니다.

특히 저희 연구팀은 위암의 악성 진행화 단계에 따라 SMYD5 가 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀낸 쥐 모델을 개발하였고, SMYD5 표적 치료를 Chimeric antigen receptor (CAR) T 세포치료 및 다른 단백질 합성 경로 표적 치료제와 병행할 경우, 쥐 모델에서 위암이 사라진다는 치료효과를 보고하였습니다.

암세포는 계속적인 세포 분열을 위해 높은 단백질 합성량을 필요로 한다고 알려져 있습니다. 향후 연구 분야로는, SMYD5 가 매개하는 rpL40 메틸화가 단백질 합성에 매우 중요하다는 이번 연구결과에 따라서 향후 SMYD5 를 표적으로 하는 치료제를 개발하여 다른 면역치료제와 함께 병용하는 새로운 암 치료 패러다임 개발에 후속 연구가 필요하다고 생각합니다.

SMYD5 의 특이적인 기질을 찾는 과정은 멀고도 험난했습니다. 저의 박사과정 첫 4년 동안 아무런 결과를 얻지 못했던 긴 시련의 시간이 있었습니다. 지금은 클래식한 방법이 된 2D 젤 전기영동 방법까지 결합했을 때, 운 좋게 rpL40 를 찾아낼 수 있었는데, 그 때의 희열감은 잊지 못 할 것 같습니다. 사람들의 관심에서 멀어진 old-school method 가 때론 매우 중요한 역할을 할 수 있다는 사실을 다시금 깨닫게 된 시간이었습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

제가 박사과정을 진행했던 스탠포드 대학은 미국 캘리포니아 bay area 에 위치한 연구 중심 대학으로 매년 세계 대학 평가에서 높은 순위를 기록하고 있으며, 생명과학 뿐만 아니라 다양한 학문에서 우수한 성과를 나타내는 종합 대학교입니다. 다방면에서 세계적인 연구자들이 몰려드는 곳이라서 유능한 동료, 훌륭한 멘토를 가까이에서 만나 우수한 레벨의 토론을 매일 경험할 수 있다는 것이 큰 장점이었고, 이러한 환경에서 연구할 수 있게 된 것에 감사함을 가지고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

저는 평소 고 정주영 회장님의 “이봐, 해봤어?” 라는 말을 참 좋아했습니다. 제대로 해보지도 않고 된다 안된다 판단하는 것을 지적하는 내용이라고 해석합니다. 얼핏 보기에는 이러한 기업가 정신이 과학 분야에는 잘 어울리지 않을 수도 있겠지만, 저는 과학적 가설을 검증할 때, 한두 번의 단순한 실험 결과로 이 가설이 맞다 혹은 틀리다 라고 확실한 결론을 내리기에는 부족할 때가 많다고 생각합니다. 특히 생화학 및 분자 생물학 분야에서는 실험 조건 및 실험 환경, 실험자에 따라 결과가 천차만별일 경우가 많습니다. 저는 고 정주영 회장님의 정신을 바탕으로 어떤 과학적 가설의 맞고 틀림을 판단 할 때 교차검증이 가능한 상호보완적인 실험 방법들을 고안하고 스스로에게 및 연구 멘토가 충분히 납득할 수 있게 실험을 진행하기를 고민했던 것 같습니다. 가설을 세우고, 그 검증결과를 확실히 판단할 수 있는, conclusive data 를 얻기를 고민하는 것은 제가 연구하는 분야에서 하나의 중요한 덕목이라고 생각합니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

생명과학 분야에서도 특히 분자 생물학적 연구는 평균적으로 연구 기간이 5-6년 이상 매우 오래 걸리고 어려운 것으로 잘 알려져 있습니다. 때론 좋은 결과가 나오다가도 결과가 재현되지 않아 어려운 순간들이 많을 텐데, 묵묵히 시간을 견뎌 내시는 많은 해당 연구분야 종사자분들께 박수를 보냅니다. 저의 경우에, 주위에 있는 가족, 친구, 동료 분들과 함께 울고 웃으며 보냈던 시간들이 참으로 소중한 시간들이었던 것 같습니다. 사람마다 다 각자 처한 상황이 다를 것입니다. 각자에게 주어진 상황에서 가족 및 지인들을 소중히 여기시고 함께 시간을 보내며 힘을 얻을 수 있다면 이 길고 험난한 여정을 걸어가시는 데 큰 도움이 되실 거라고 생각합니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

현재는 보다 나은 암 연구를 위해 인간의 암을 보다 정확하게 재현할 수 있는 암 모델인 3D 오가노이드를 활용한 연구에 관심이 있습니다. 스탠포드 의대의 오가노이드 및 줄기세포를 연구하는 Calvin Kuo 교수님 연구실로 자리를 옮겨서 박사후 연구과정을 진행하고 있습니다. 현재 면역 항암제 분야는 새로운 암 치료 패러다임으로 부상하여 널리 쓰이고 있지만 일부 환자에서만 면역 항암제에 반응성을 보이는 한계점을 가지고 있습니다. 현재 박사후 과정 연구실에서는 환자의 암세포를 채취하여 그대로 실험실에서 배양한 오가노이드 모델을 통해 암세포 뿐만 아니라 환자의 암조직에서 유래한 다양한 면역세포 및 구조세포 등을 그대로 배양할 수 있는 기술을 연구하고 있습니다. 해당 분야의 연구를 통해 보다 나은 암 연구 모델에서 새로운 항암 기술을 개발하는 데 목표를 두고 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

우선 지금 단계까지 삶을 이끌어 오신 하나님께 감사드립니다. 연구 때문에 바쁜 저 때문에 아이들을 혼자 돌보느라 고생이 많은 아내와 자주 볼 수도 없는 아빠를 항상 그리워하고 좋아하는 저의 딸 아들에게 감사함과 영광을 돌립니다. 그동안 건강도 많이 잃게 되었는데 아들/사위 건강 걱정에 여념이 없으신 부모님과 장인장모님께 죄송하고 감사를 드립니다. 박사 과정 중에 침례를 받게 되었는데 먼 이국 땅에서 정착하며 살 수 있는 원동력이 되어준 브릿지웨이침례교회 분들에게 큰 감사를 올립니다. 부족한 늦깎이 박사과정생에게 격려를 아끼지 않으며 지도해 주신 지도교수님 Or Gozani 교수님에게 감사를 드리며 같은 연구실에 한국인 후배로 들어온 정진호 박사가 있어서 실험실 생활을 잘 견딜 수 있었던 것 같습니다. 이 외에도 여기에 다 적을 순 없겠지만, 박사과정 동안 많은 힘이 되어 준 현지인 친구들에게 모두 감사드립니다.