한빛사 인터뷰
- 등록2024-04-18
- 조회1,052
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
텔로미어는 세포의 염색체 끝단을 보호하기 위해 존재하는 방패이자, 세포 분열 횟수를 제한하여 암화 되는 것을 막는 중요한 역할을 합니다. 무한한 세포증식을 하는 암세포는 이러한 텔로미어의 한계를 극복하는 것이 필수적인데 약 10-15%의 암세포는 텔로머라아제 (telomerase)라는 효소 대신 재조합으로 텔로미어를 합성합니다. 이러한 세포들을 Alternative Lengthening of Telomeres (ALT, 대안적 텔로미어 유지 기작)라고 분류하는데, 주로 중간엽세포 유래 암종에서 많이 발견되는 ALT는 특정 암에서 예후가 좋지 않아 ALT의 작동 메커니즘을 잘 이해하고 이를 타겟하는 치료법을 개발하는 것이 필수적입니다. 하지만, 수년 동안의 연구에도 불구하고 여전히 ALT에 대한 이해는 굉장히 낮으며 특히 왜, 언제, 어떻게 ALT가 발동하는지 그 개시 메커니즘에 대해서는 거의 알려진 바가 없습니다.
저희는 ALT가 발동되는 기전이 텔로미어의 절대적 길이가 아니라 텔로미어 구조적 손상이 핵심적임을 밝혔습니다. 텔로미어는 복제 시기에 네가닥 특이 구조인 G-quadruplex (G4) 이차구조를 형성하는데 암억제인자 BRCA2가 G4 구조의 역동성을 조절합니다. 반대로 BRCA2가 결핍된 세포는 이러한 역동성이 조절되지 못하고 텔로미어에서 비정상적으로 G4 구조가 안정화된다는 것을 확인하였습니다. 놀랍게도 이러한 텔로미어에 TERRA RNA, DNA와 RNA 혼성체, 텔로미어 헤테로크로마틴 등 핵산과 수많은 단백질 복합체가 밀집하여 물방울 같은 상분리 기관이 형성됩니다. 그리고 이러한 텔로미어 상분리 기관 안에서 재조합 (Break-induced replication)을 통해 텔로미어를 합성하며 암화가 진행된다는 것을 입증하였습니다.
본 연구는 ALT 암세포에서 텔로미어 상분리의 형성과 유지에 필수적인 텔로미어 G4와 R-loop 구조를 타겟하면 상분리가 해체되며 ALT 암 특이적으로 표적할 수 있다는 데이터를 기반으로 예후가 나쁜 ALT의 새로운 타겟 방법을 제시하였습니다. 또한 BRCA2 돌연변이를 가진 유방암 환자 조직 샘플에서도 이러한 상분리 기관이 발견되며 그 빈도가 50%에 육박하는 것을 확인하였습니다. 따라서 유방암, 난소암, 췌장암 등의 조기 발병의 원인으로 알려진 BRCA2 돌연변이 암의 치료 전략을 수립할 때 텔로미어 상분리 존재 여부를 판단하여 맞춤 항암 치료 전략을 구사할 수 있을 것으로 기대합니다.
(Lee JJ, Kim H, Park H, Lee U, Kim C, Lee M, Shin Y, Jung JJ, Lee HB, Han W, Lee H. Disruption of G-quadruplex dynamicity by BRCA2 abrogation instigates phase separation and break-induced replication at telomeres. Nucleic Acids Res. 2024 Apr 8:gkae251. doi: 10.1093/nar/gkae251)
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
저는 서울대학교 생명과학부 & 유전공학연구소 암세포생물학 연구실 (Cancer Cell Biology Group)에서 이현숙 교수님 지도 하에 2024년 2월 박사과정을 졸업하였습니다. 암세포생물학 연구실은 암의 발생 기작인 유전체 불안정성 (Genetic Instability)가 어떻게 일어나는지 규명하기 위해 암억제인자인 BRCA2의 기능에 대한 연구를 활발히 수행하고 있습니다. 특히, BRCA2가 세포 분열 과정에서 어떻게 염색체가 정확하게 분리하여 염색체의 균형을 유지하는지, 그리고 BRCA2가 텔로미어의 역동적인 G4 구조를 조절하여 어떻게 텔로미어 안정성에 기여하는지를 세계 최초로 밝혔으며 해당분야에서 선도적으로 연구를 이끌고 있습니다. 또한, 마우스, zebrafish, 3-D organoid 등을 활용하여 췌장암, 유방암, 난소암을 모델링하고, 고해상도 이미징과 멀티오믹스 기반으로 분자적 수준에서 암을 이해하고 환자 맞춤형 치료 전략을 제시하려는 목표를 가지고 있습니다.
서울대학교 암세포생물학 연구실: https://biosci.snu.ac.kr/hyunlee
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
생명과학을 공부하고 연구한다는 것은 단순히 진리를 탐구하고 새로운 사실을 발견하는 것을 넘어 사람과 질병을 이해하고 실제 환자에게 도움이 될 수도 있다는 점에서 의욕과 책임감이 생기는 일입니다. 제가 연구하여 얻게 된 지식으로 BRCA2 돌연변이를 가진 수많은 환자들에게 새로운 치료법을 제안할 수 있다는 것이 신기하고도 뜻깊습니다. 앞으로의 연구자로서의 인생에서도 가치 있는 연구를 하고 싶습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
과학을 공부하고 연구한다는 것은 자신과의 싸움인 것 같습니다. 수도 없이 나의 한계에 도달하고 매순간 고민하며 밤잠 못 이루는 날도 많습니다. 그만큼 고통스럽고 쉽지 않지만 또 마침내 해내었을 때 성취감도 매력적입니다. 이 길을 선택하는 모든 사람들께 저는 항상 본인을 믿고 성실히 노력한다면 반드시 목표한 일을 해낼 수 있을 거라고 말씀드리고 싶습니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
텔로미어 구조적 손상이 암을 유발한다는 본 연구에서 이어나가 다른 암종에서도 텔로미어의 손상과 연관된 새로운 바이오마커나 타겟을 발굴하고자 합니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
연구자로 성장할 수 있는 기회를 주시고 아낌없이 가르쳐 주신 이현숙 교수님, 공동연구 해주신 신용대 교수님, 같이 연구하며 많은 토론을 함께해준 CCBG 연구실 동료들, 모든 분들께 진심으로 감사드립니다.
#Telomere
# G-quadruplex
# Phase Separation
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