한빛사 인터뷰
- 등록2024-03-27
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1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
아밀로이드-베타 (Aβ) 및 타우 (tau) 와 같은 치매 유도 불용성 단백질 응집체에 의한 면역 세포의 과활성화는 신경독성 염증 매개체의 상승, 시냅스 손상, 신경전달물질 수준의 감소 및 신경 세포사를 유도하여 신경피질과 해마 내에서의 뇌 기능 장애와 같은 중추 신경계의 병변을 유도한다고 알려져 있습니다. 그러나, 미세아교세포 (microglia)에 의해 주도되는 신경퇴화와 중추 신경계 질환 진행의 기저 메커니즘 연구는 미세아교세포 자체의 높은 이질성과 인간 뇌의 면역 반응을 정확하게 반영하는 모델 시스템의 부재로 인해 높은 난이도를 지니고 있습니다.
본 연구팀은 기존에 3차원 미세유체요소 플랫폼에 인간 신경 줄기세포 (neuron), 성상세포 (astrocyte), 그리고 인간 유도만능 줄기세포 (iPSC) 유래 미세아교세포를 3차원 배양하여, 뇌신경염증반응에 의한 신경세포 손상 모델을 모사하는 알츠하이머 인간미니뇌 칩 (Human Mini Brain-on-a-chip)을 개발하였습니다. 인간미니뇌 칩의 주화성 채널을 통하여, 알츠하이머성 치매에서 발현되는 활성 미세아교세포를 선택적 분리할 수 있습니다. 이를 통하여, 높은 이질성으로 인해 발생하는 면역반응 특성 분석의 복잡성을 극적으로 간소화시키고 알츠하이머 치매내에서의 염증성 미세아교세포의 유도의 세부기전을 구명할 수 있었습니다.
본 연구를 통해, 아밀로이드-베타 과발현 치매 뇌신경세포에 의한 성상세포의 과활성화 유도를 확인하였습니다. 과활성화된 성상세포는 대표적인 염증 매게 물질인 인터페론 감마 (IFNgamma)와 산화스트레스 물질인 과산화수소 (H2O2)의 분비를 촉진시킵니다. 인터페론 감마는 미세아교세포의 Keap1의 활성을 통한 Nrf2 매개 항산화기전을 저하시켜 산화스트레스에 노출된 미세아교세포를 세포독성을 일으키는 염증성 형질로 전환시킵니다. 교란된 미세아교세포는 신경세포 시냅스를 감소시키고 치매유도물질로 알려진 타우 (tau) 단백질의 축적을 유도하며 뇌세포독성이 유의미하게 증가시켰습니다. 세부기전은 알츠하이머 환자의 뇌조직 및 전임상 모델에서 교차 검증하였습니다.
본 연구는, 미세아교세포 면역 교란을 통한 치매 발병의 핵심 유도인자로서, Nrf2의 비활성기전을 규명하였습니다. 미세아교세포의 Nrf2기전을 회복하는 신규약물 개발 산업과 연계하여 치매의 새로운 치료제 개발이 가능할 것으로 기대하고 있습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
본 연구는 성균관대학교 Brain-on-a Chip Lab (PI: 조한상 교수님)을 주축으로 한국과학기술연구원 (PI: 류훈 교수님), 캘리포니아 대학교 어바인 (PI: Dr. Blurton-Jones), 기초과학연구원 (PI: 이창준 교수님), 그리고 성균관대학교 (PI: 조동규 교수님)의 긴밀한 협업으로 진행하였습니다. 저희 Brain Chip Lab은 성균관대학교 양자생명물리과학원 (IQB)소속에 있으며, 인간뇌를 미세유체요소 플랫폼안에서 구현하여 뇌와 관련된 다양한 질병들을 연구하고 수행하고 있습니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
여러차례 리젝을 겪고 자책도 많이 하였지만, 5년동안 인고의 시간 끝에 제 연구와 노력이 인정받았다는 것에 매우 기뻤습니다. 이를 통해 더 큰 책임감을 느끼며 미래 연구에 대한 동기부여로 삼고자 합니다. 제 연구가 앞으로 치매분야에 더 기여할 수 있도록 노력할 것입니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
제가 유학 길을 떠났던 10여년 전에 비해 국가에서의 유학 지원이 많아져서 놀랐습니다. 이를 잘 활용하시면 부담없이 연구에 집중하실 수 있으실 것 같습니다. 건승을 빌겠습니다!
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
미세교아세포가 관여하는 다양한 뇌질환 모델에 대하여 연구하고 있습니다. 앞으로는 뇌와 연결된 다장기 (multi-organ) 모델을 사용하여 미세교아세포에 의한 치매 발병 메커니즘 규명을 목표하고 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
이 프로젝트의 성공적인 마무리는 저 혼자만의 힘이 아니었습니다. 함께 인내의 시간을 보내시고 많은 조언과 영감을 주시며 끝까지 이끌어 주신 성균관대 조한상 교수님께 깊은 감사의 인사를 올립니다. 이 프로젝트의 진행에 있어 물심양면으로 도와주신 한국과학기술연구원 류훈 교수님, 캘리포니아 대학교 어바인Dr. Blurton-Jones, 기초과학연구원 이창준 교수님, 성균관대학교 조동규 교수님, 그리고 함께 5년간 함께 고생하신 동료 과학자 분들께도 감사의 인사 올립니다. 프로젝트 진행에 있어 도움을 주신 연세대학교 전희정 교수님께도 감사의 인사 올립니다. 제가 연구자의 길을 걷게 발판을 마련해주신 아주대 최경숙 교수님께도 감사의 인사를 올립니다.
마지막으로 끊임없이 응원해주신 가족들과 함께 옆을 지켜주며 꿈 얘기를 해준 배우자 송준 교수님께도 존경과 감사의 인사를 전하고 싶습니다.
#Alzheimer’s Disease
#Neuroinflammation
#Microgliosis
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